Exubera za zdravljenje sladkorne bolezni
Blagovna znamka: Exubera
Generično ime: humani insulin
Odmerna oblika: inhalacijski prašek
Vsebina:
Opis
Klinična farmakologija
Klinične študije
Indikacije in uporaba
Kontraindikacije
Opozorila
Previdnostni ukrepi
Interakcije z zdravili
Neželeni učinki
Preveliko odmerjanje
Odmerjanje in uporaba
Kako dobavljeno
Exubera, humani insulin [izvor rDNA] Podatki o bolniku (v navadni angleščini)
Opis
Exubera® je sestavljen iz pretisnih omotov, ki vsebujejo prašek za inhalacijo humanega insulina, ki se daje z uporabo zdravila Exubera® Inhalator. Pretisni omoti Exubera vsebujejo človeški inzulin, proizveden s tehnologijo rekombinantne DNA, z uporabo nepatogenega laboratorijskega seva bakterije Escherichia coli (K12). Kemično ima človeški insulin empirično formulo C257H383N65O77S6 in molekulska masa 5808. Človeški insulin ima naslednje zaporedje primarnih aminokislin:
Exubera (človeški insulin [izvor rDNA]) Inhalacijski prašek je bel do skoraj bel prah v pretisnem omotu z enoto odmerka (napolnite maso, glejte tabelo 1). Vsak pretisni omot z enoto odmerka zdravila Exubera vsebuje 1 mg ali 3 mg odmerka insulina (glejte tabelo 1) v a homogena praškasta formulacija, ki vsebuje natrijev citrat (dihidrat), manitol, glicin in natrij hidroksid. Po vstavitvi pretisnega omota Exubera v inhalator bolnik črpa ročaj inhalatorja in nato pritisne gumb, zaradi česar se pretisni omot prebodi. Nato prašek za inhalacijo insulina se razprši v komoro in tako omogoči bolniku, da vdihne aerosoliziran prašek.
Pod standardiziranimi in vitro preskusnimi pogoji Exubera iz ustnika inhalatorja odda določen odmerek insulina (glejte tabelo 1). Del celotne mase delcev se oddaja kot drobni delci, ki lahko dosežejo globoka pljuča. V pretisnem omotu se lahko zadrži do 45% 1 mg vsebine pretisnega omota in do 25% 3 mg vsebine pretisnega omota.
Tabela 1: Nomenklatura in podatki o odmerjanju
| Izpolni mašo (mg praška) |
Nominalna doza (mg insulina) |
Odmerek*,†(mg insulina) |
Odmerek drobnih delcevc,†(mg insulina) |
|---|---|---|---|
| |||
| 1.7 | 1.0 | 0.53 | 0.4 |
| 5.1 | 3.0 | 2.03 | 1.0 |
Dejanska količina insulina, dostavljenega v pljuča, bo odvisna od posameznih dejavnikov bolnika, na primer profila vdiha. In vitro, meritve izpuščenih aerosolov ne vplivajo na hitrost pretoka nad 10 L / min.
vrh
Klinična farmakologija
Mehanizem delovanja
Primarna aktivnost insulina je uravnavanje presnove glukoze. Inzulin znižuje koncentracijo glukoze v krvi s spodbujanjem perifernega vnosa glukoze s skeletnimi mišicami in maščobami in z zaviranjem proizvodnje glukoze v jetrih. Inzulin zavira lipolizo v adipocitu, zavira proteolizo in pospešuje sintezo beljakovin.
Farmakokinetika
Absorpcija
Zdravilo Exubera prinaša inzulin s peroralno inhalacijo. Insulin se absorbira tako hitro kot subkutano aplicirani hitro delujoči insulinski analogi in hitreje kot subkutano dani navadni humani insulin pri zdravih osebah in pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali tipa 2 (glejte Slika 1).
Slika 1: Povprečne spremembe koncentracije prostega insulina v serumu (µU / ml) pri bolnikih z diabetesom tipa 2, ki sledijo Dajanje posameznih odmerkov vdihanega insulina iz zdravila Exubera (6 mg) in podkožnega navadnega humanega insulina (18U)
V kliničnih študijah pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 in tipa po inhalaciji zdravila Exubera je serumski insulin dosegel najvišjo koncentracijo hitreje kot po subkutanem injiciranju navadnega humanega insulina 49 minut (razpon 30 do 90 minut) v primerjavi s 105 minutami (razpon 60 do 240 minut), oz.
V kliničnih študijah se je absorpcija subkutanega navadnega humanega insulina zmanjšala z naraščanjem indeksa telesne mase bolnikov (BMI). Toda absorpcija insulina po vdihavanju zdravila Exubera ni bila odvisna od ITM.
V študiji pri zdravih osebah je bila sistemska izpostavljenost insulinu (AUC in Cmax) po uporabi zdravila Zdravilo Exubera se je povečalo z odmerkom v razponu od 1 do 6 mg, če ga dajemo v kombinaciji 1 in 3 mg pretisni omoti.
V študiji, kjer so odmerjali obliko 3-mg pretisnih omotov, primerjali z enim 3 mg pretisnim omotom, Cmax in AUC po dajanju trije 1 mg pretisni omoti so bili približno 30% oziroma 40% večji kot tisti po dajanju enega 3 mg pretisnega omota (glejte ODDELEK IN UPORABA).
Porazdelitev in odprava
Ker je rekombinantni humani insulin enak endogenemu insulinu, se pričakuje, da bosta sistemska porazdelitev in izločanje enaki. Vendar pa to za Exubera ni potrjeno.
Farmakodinamika
Zdravilo Exubera ima podobno kot subkutano aplicirani hitro delujoči insulinski analogi hitrejši začetek delovanja za zniževanje glukoze kot subkutano dani humani inzulin. Pri zdravih prostovoljcih je bilo trajanje aktivnosti za zniževanje glukoze za zdravilo Exubera primerljivo s subkutano dajali navadni humani inzulin in dlje od podkožno danih hitro delujočih analogov insulina (glejte Slika 2).
Slika 2. Srednja hitrost infuziranja glukoze (GIR), normalizirana na GIRmaks za vsako posamezno obravnavo v odvisnosti od časa v zdravih prostovoljcih
* Določena kot količina glukoze, ki se infundira za vzdrževanje konstantnih plazemskih koncentracij glukoze, normaliziranih na največje vrednosti (odstotek največjih vrednosti); kaže na aktivnost insulina.
Ko inhaliramo zdravilo Exubera, se pri zdravih prostovoljcih pojavi aktivnost zniževanja glukoze v 10–20 minutah. Največji učinek na znižanje glukoze ima približno 2 uri po vdihavanju. Trajanje aktivnosti za zniževanje glukoze je približno 6 ur.
Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali tipa 2 ima zdravilo Exubera večji učinek zniževanja glukoze v prvih dveh urah po odmerjanju v primerjavi s subkutano predpisanim običajnim človeškim insulinom.
Vsebina variabilnosti aktivnosti zdravila Exubera za zniževanje glukoze je na splošno primerljiva z dejstvom subkutano danega običajnega humanega insulina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 in 2.
Posebne populacije
Pediatrični bolniki
Pri otrocih (6-11 let) in mladostnikih (12-17 let) s sladkorno boleznijo tipa 1 je bil čas, da doseže največjo koncentracijo insulina za zdravilo Exubera, dosežemo hitreje kot pri subkutanem navadnem humanem insulinu, kar je skladno z opazovanji pri odraslih bolnikih s tipom 1 diabetes.
Geriatrični bolniki
Pri primerjavi bolnikov, starejših od 65 let, in mlajših odraslih bolnikov ni vidnih razlik v farmakokinetičnih lastnostih zdravila Exubera.
Spol
Pri osebah z diabetesom in brez njega niso opazili vidnih razlik v farmakokinetičnih lastnostih zdravila Exubera med moškimi in ženskami.
Dirka
Študija je bila izvedena pri 25 zdravih kavkaških in japonskih osebah, ki niso diabetiki, za primerjavo farmakokinetične in farmakodinamične lastnosti zdravila Exubera v primerjavi s subkutano injekcijo navadnega človeka inzulina. Farmakokinetične in farmakodinamične lastnosti zdravila Exubera so bile primerljive med obema populacijama.
Debelost
Absorpcija zdravila Exubera ni odvisna od bolniškega indeksa telesne mase.
Ledvična okvara
Vpliv ledvične okvare na farmakokinetiko zdravila Exubera ni bil raziskan. Pri bolnikih z ledvično disfunkcijo bo morda potrebno skrbno spremljanje glukoze in prilagoditev odmerka insulina (glejte VARNOSTNI UKREPI, Ledvična okvara).
Okvara jeter
Vpliv jetrne okvare na farmakokinetiko zdravila Exubera ni bil raziskan. Pri bolnikih z jetrno disfunkcijo bo morda potrebno skrbno spremljanje glukoze in prilagoditev odmerka insulina (glejte VARNOSTNI UKREPI).
Nosečnost
Absorpcija zdravila Exubera pri nosečnicah z gestacijsko in pred gestacijsko sladkorno boleznijo tipa 2 je bila skladna z absorpcijo pri nosečnicah s sladkorno boleznijo tipa 2 (glejte VARNOSTNI UKREPI).
Kajenje
Pri kadilcih naj bi bila sistemska izpostavljenost insulinu za zdravilo Exubera 2 do 5-krat večja kot pri nekadilcih. Zdravilo Exubera je kontraindicirano pri bolnikih, ki kadijo ali so prenehali kaditi manj kot 6 mesecev pred začetkom zdravljenja z zdravilom Exubera. Če pacient začne ali nadaljuje s kajenjem, mora zdravilo Exubera takoj prenehati zaradi povečanega tveganja za hipoglikemijo in uporabiti alternativno zdravljenje (glejte KONTRAINDIKACIJE).
V kliničnih študijah zdravila Exubera pri 123 bolnikih (od tega je bilo 69 kadilcev) so kadilci hitreje začeli delovanje glukoze, večji učinek in večji učinek zmanjšanja glukoze (zlasti v prvih 2-3 urah po odmerjanju) v primerjavi z nekadilci.
Pasivni cigaretni dim
V nasprotju s povečanjem izpostavljenosti insulinu po aktivnem kajenju, ko so zdravilo Exubera dajali 30 zdravim prostovoljnim prostovoljcem po 2 ur izpostavljenosti pasivnemu cigaretnemu dimu v nadzorovanem poskusnem okolju, AUC in Cmax insulina so zmanjšali za približno 20% in 30%, oz. Farmakokinetike zdravila Exubera niso preučevali pri nekadilcih, ki so kronično izpostavljeni pasivnemu cigaretnemu dimu.
Bolniki z osnovnimi pljučnimi boleznimi
Uporaba zdravila Exubera pri bolnikih z osnovno pljučno boleznijo, kot sta astma ali KOPB, ni priporočljiva, ker varnost in učinkovitost zdravila Exubera pri tej populaciji nista bili dokazani (glejte OPOZORILA). Uporaba zdravila Exubera je kontraindicirana pri bolnikih z nestabilno ali slabo nadzorovano boleznijo pljuč zaradi širokega spremembe v delovanju pljuč, ki bi lahko vplivale na absorpcijo zdravila Exubera in povečale tveganje za hipoglikemijo oz hiperglikemija (gl KONTRAINDIKACIJE).
V farmakokinetični študiji pri 24 osebah, ki niso diabetiki, z blago astmo, je absorpcija insulina po dajanju Če ni bilo zdravljenja z bronhodilatatorjem, je bil zdravilo Exubera približno 20% nižje od absorpcije pri osebah brez astma. Vendar pa je v študiji pri 24 osebah, ki niso diabetiki, s kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB), sistemska izpostavljenost po uporabi zdravila Exubera je bila približno dvakrat večja kot pri običajnih osebah brez KOPB (gl VARNOSTNI UKREPI).
Dajanje albuterola 30 minut pred uporabo zdravila Exubera pri osebah, ki niso diabetični, z blago astmo (n = 36) in zmerno astma (n = 31) je povzročila povprečno povečanje AUC in Cmax inzulina za 25 do 50% v primerjavi z uporabo samega zdravila Exubera (glejte VARNOSTNI UKREPI).
vrh
Klinične študije
Varnost in učinkovitost zdravila Exubera so preučevali pri približno 2500 odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 in tipa 2. Primarni parameter učinkovitosti za večino študij je bil nadzor glikemije, merjen z znižanjem hemoglobina A1c (izhodiščna vrednost) iz osnovne točke.
Sladkorna bolezen tipa 1
Za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 1 je bila izvedena 24-tedenska randomizirana odprta študija aktivne kontrole (študija A) za oceno varnosti in učinkovitosti Zdravilo Exubera je dajalo pred obrokom trikrat na dan (TID) z eno samo nočno injekcijo zdravila Humulin® U Ultralente® (humani insulin s podaljšano cinkovo suspenzijo) = 136). Primerjalno zdravljenje je bil subkutani navadni humani insulin, ki ga dajemo dvakrat na dan (BID) (pred zajtrkom in pred večerjo) z BID injekcijo človeškega insulina NPH (suspenzija humanega insulina izfana) (n = 132). V tej študiji je bila povprečna starost 38,2 leta (razpon: 20–64), 52% oseb pa je bilo moških.
Druga 24-tedenska randomizirana odprta študija aktivne kontrole (Študija B) je bila izvedena pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 za oceno varnost in učinkovitost zdravila Exubera (n = 103) v primerjavi s subkutanim navadnim človeškim insulinom (n = 103), kadar so mu dajali TID pred obroki. V obeh rokah zdravljenja so kot osnovni insulin injicirali humani insulin NPH (zjutraj in pred spanjem). V tej študiji je bila povprečna starost 38,4 leta (razpon: 19–65) in 54% preiskovancev je bilo moških.
V vsaki študiji je bilo znižanje HbA1c in stopnje hipoglikemije za obe skupini zdravljenja primerljivo. Bolniki, zdravljeni z zdravilom Exubera, so imeli večje plazemsko glukozo na tešče kot pri bolnikih iz primerjalne skupine. Odstotek bolnikov, ki doseže raven HbA1c <8% (na ukrep zdravljenja Ameriškega diabetičnega združenja) Raven v času izvajanja študije) in raven HbA1c <7% sta bili primerljivi med obema skupinama zdravljenja. Rezultati študij A in B so prikazani v tabeli 2.
Tabela 2: Rezultati dveh 24-tedenskih, aktivnih kontrolnih in odprtih preskušanj pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 (študiji A in B)
| Študija A | Študija B | |||
|---|---|---|---|---|
| Exubera (TID) + UL (QD) | SC R (BID) + NPH (BID) | Exubera (TID) + NPH (BID) | SC R (TID) + NPH (BID) | |
| Velikost vzorca | 136 | 132 | 103 | 103 |
| UL = Humulin® U Ultralente®; SC R = podkožni navadni humani insulin | ||||
| ||||
| HbA1c (%) | ||||
| Izhodiščno povprečje | 7.9 | 8.0 | 7.8 | 7.8 |
| Adj. povprečna sprememba od osnovne | -0.2 | -0.4 | -0.3 | -0.2 |
| Exubera minus SC R* | 0.14 | -0.11 | ||
| 95% CI za razliko v zdravljenju | (-0.03, 0.32) | (-0.30, 0.08) | ||
| Plazemska glukoza na tešče (mg / dL) | ||||
| Izhodiščno povprečje | 191 | 198 | 178 | 191 |
| Adj. povprečna sprememba od osnovne | -32 | -6 | -23 | 13 |
| Exubera minus SC R | -27 | -35 | ||
| 95% CI za razliko v zdravljenju | (-47, -6) | (-58, -13) | ||
| 2-urna koncentracija glukoze po prandialu (mg / dL) | ||||
| Izhodiščno povprečje | 283 | 305 | 273 | 293 |
| Adj. povprečna sprememba od osnovne | -21 | 14 | -1 | -3 |
| Exubera minus SC R | -35 | 2 | ||
| 95% CI za razliko v zdravljenju | (-61, -8) | (-29, 32) | ||
| Bolniki s končno študijo HbA1c < 8%†| 64.0% | 68.2% | 74.8% | 66.0% |
| Bolniki s končno študijo HbA1c < 7% | 16.9% | 19.7% | 28.2% | 30.1% |
| Telesna teža | ||||
| Osnovna srednja vrednost (kg) | 77.4 | 76.4 | 76.0 | 76.9 |
| Adj. povprečna sprememba od osnovne črte (kg) | 0.4 | 1.1 | 0.4 | 0.6 |
| Exubera minus SC R | -0.72 | -0.24 | ||
| 95% CI za razliko v zdravljenju | (-1.48, 0.04) | (-1.07, 0.59) | ||
| Konec študije dnevni odmerek insulina | ||||
| Kratko delujoči inzulin | 13,4 mgc | 18.3 ie | 10,9 mgc | 25,7 ie |
| Dolgo delujoči inzulin | 26,4 ie | 37,1 ie | 31,5 ie | 31,9 ie |
Diabetes tipa 2
Monoterapija pri bolnikih, ki niso optimalno nadzorovani z dieto in vadbenim zdravljenjem
Izvedena je bila 12-tedenska randomizirana odprta študija aktivne kontrole (študija C) pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 ne optimalno nadzorovano s prehrano in telesno vadbo, pri čemer je bila ocenjena varnost in učinkovitost pred obrokom TID Exubera (n = 75) v primerjavi z sredstvo za preobčutljivost inzulina. V tej študiji je bila povprečna starost 53,7 leta (razpon: 28–80), 55% preiskovancev je bilo moškega in povprečni indeks telesne mase 32,3 kg / m2.
Pri 12 tednih HbA1c ravni bolnikov, zdravljenih z zdravilom Exubera, so se znižale za 2,2% (SD = 1,0) od izhodiščne vrednosti 9,5% (SD = 1,1). Delež bolnikov, zdravljenih z zdravilom Exubera, ki je ob koncu študije dosegel HbA1c raven <8% se je povečala na 82,7%. Delež bolnikov, zdravljenih z zdravilom Exubera, ki je ob koncu študije dosegel HbA1c stopnjo
Monoterapija in dodatna terapija pri bolnikih, predhodno zdravljenih s peroralno terapijo
Izvedena je bila 12-tedenska randomizirana odprta študija aktivne kontrole (študija D) pri bolnikih s tipom 2 diabetesa, ki sta se trenutno zdravili, vendar sta bila slabo nadzorovana, z dvema peroralnima zdrajema (OA). Osnovne OA so vključevale insulinski sekretago in metformin ali tiazolidindion. Bolniki so bili naključno razporejeni v eno od treh vej: samo nadaljevanje terapije z OA (n = 96), prehod na monoterapija TID Exubera pred obrokom (n = 102) ali dodajanje TID Exubera pred obrokom k nadaljevanju terapije z OA (n = 100). V tej študiji je bila povprečna starost 57,4 leta (razpon: 33–80), 66% preiskovancev je bilo moškega in povprečni indeks telesne mase 30 kg / m2.
Monoterapija z zdravilom Exubera in Exubera v kombinaciji z terapijo z OA sta bili boljši kot samo zdravljenje z OA pri znižanju HbA1c ravni od osnovne vrednosti. Stopnje hipoglikemije pri obeh skupinah, ki so prejemale zdravilo Exubera, so bile nekoliko višje kot v skupini, ki je prejemala samo OA. V primerjavi s samo terapijo z OA odstotek bolnikov, ki dosežejo HbA1c raven <8% (na ukrepanje pri ameriškem diabetičnem združenju v času izvajanja študije) in HbA1c raven <7% je bila večja pri bolnikih, ki so se zdravili z monoterapijo z zdravilom Exubera in zdravilom Exubera v kombinaciji z zdravljenjem z OA. Bolniki v obeh skupinah zdravljenja z zdravilom Exubera so imeli večje znižanje glukoze v plazmi na tešče kot bolniki, ki so se zdravili samo z OA. Rezultati študije D so prikazani v tabeli 3.
Tabela 3: Rezultati 12-tedenske preizkušnje z aktivnim nadzorom in odprto oznako pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki ni optimalno nadzorovana z dvojno peroralno terapijo (študija D)
| Študija D | Enoterapija Exubera | OA* | Exubera + OA |
|---|---|---|---|
| Velikost vzorca | 102 | 96 | 100 |
| |||
| HbA1c (%) | |||
| Izhodiščno povprečje | 9.3 | 9.3 | 9.2 |
| Adj. povprečna sprememba od osnovne | -1.4 | -0.2 | -1.9 |
| Skupina Exubera minus OA†| -1.18†,c, § | -1.67†, ¶, § | |
| 95% CI za razliko v zdravljenju | (-1.41, -0.95) | (-1.90, -1.44) | |
| Plazemska glukoza na tešče (mg / dL) | |||
| Izhodiščno povprečje | 203 | 203 | 195 |
| Adj. povprečna sprememba od osnovne | -23 | 1 | -53 |
| Skupina Exubera minus OA | -24c | -53 ¶ | |
| 95% CI za razliko v zdravljenju | (-36, -11) | (-66, -41) | |
| Bolniki s končno študijo HbA1c < 8%# | 55.9% | 18.8% | 86.0% |
| Bolniki s končno študijo HbA1c < 7% | 16.7% | 1.0% | 32.0% |
| Telesna teža | |||
| Osnovna srednja vrednost (kg) | 89.5 | 88.0 | 88.6 |
| Adj. povprečna sprememba od osnovne črte (kg) | 2.8 | 0.0 | 2.7 |
| Skupina Exubera minus OA | 2.80c | 2.75 ¶ | |
| 95% CI za razliko v zdravljenju | (1.94, 3.65) | (1.89, 3.61) |
Izvedena je bila 24-tedenska randomizirana odprta študija aktivne kontrole (študija E) pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki trenutno prejemajo zdravljenje s sulfonilsečnino. Ta študija je bila zasnovana za oceno varnosti in učinkovitosti dodajanja zdravila Exubera pred obrokom terapija s sulfonilsečnino (n = 214) v primerjavi z dodatkom metformina pred obrokom k nadaljevanju zdravljenja s sulfonilsečnino (n = 196). Subjekti so bili v 1. tednu stratificirani glede na HbA1c. Določeni sta bili dve plasti: nizek sloj HbA1c (HbA)1c "od 8% do 9,5%") in visok HbA1c stratum (HbA)1c > 9,5 do ‰ ¤12%).
Zdravilo Exubera je bilo v kombinaciji s sulfonilsečnino boljše od metformina in sulfonilsečnine pri zmanjšanju vrednosti HbA1c od izhodišč v skupini z visokim slojem. Zdravilo Exubera v kombinaciji s sulfonilsečnino je bilo primerljivo z metforminom v kombinaciji s sulfonilsečnino pri zmanjšanju vrednosti HbA1c od izhodišč v skupini z nizkim slojem. Hitrost hipoglikemije je bila po dodatku zdravila Exubera k sulfonilurei višja kot po dodatku metformina k sulfonilurei. Odstotek bolnikov, ki so dosegli ciljne vrednosti HbA1c 8% in 7%, je bil primerljiv med skupinami zdravljenja v obeh slojih, kot je bilo znižanje glukoze v plazmi na tešče (glejte Tabela 4).
Druga 24-tedenska randomizirana odprta študija aktivne kontrole (Študija F) je bila izvedena pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki trenutno prejemajo zdravljenje z metforminom. Ta študija je bila zasnovana za oceno varnosti in učinkovitosti dodajanja zdravila Exubera pred obrokom zdravljenje z metforminom (n = 234) v primerjavi z dodatkom glibenklamida pred obrokom k nadaljevanju zdravljenja z metforminom (n = 222). Predmeti v tej študiji so bili tudi stratificirani v enega od dveh slojev, kot je opredeljeno v študiji E.
Zdravilo Exubera v kombinaciji z metforminom je bilo boljše od glibenklamida in metformina pri znižanju HbA1c vrednosti od izhodiščne vrednosti in doseganja ciljnega HbA1c vrednosti v skupini z visokim slojem. Zdravilo Exubera v kombinaciji z metforminom je bilo primerljivo z glibenklamidom v kombinaciji z metforminom pri zmanjševanju HbA1c vrednosti od izhodiščne vrednosti in doseganja ciljnega HbA1c vrednosti v skupini z nizkim stratumom. Hitrost hipoglikemije je bila po dodatku zdravila Exubera k metforminu nekoliko višja kot po dodatku glibenklamida k metforminu. Zmanjšanje glukoze v plazmi na tešče je bilo primerljivo med skupinami zdravljenja (glejte Tabela 4).
Tabela 4: Rezultati dveh 24-tedenskih preskušanj z aktivnim nadzorom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so bili predhodno na oralni terapiji (študiji E in F)
| Študija E | Študija F | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Exubera + SU* | Srečal*+ SU* | Exubera + SU* | Srečal*+ SU* | Exubera + Met* | Gli* + Met* | Exubera + Met* | Gli* + Met* | |
| Visok stratum†| Nizek sloj†| Visok stratum†| Nizek sloj†| |||||
| Velikost vzorca | 113 | 103 | 101 | 93 | 109 | 103 | 125 | 119 |
| ||||||||
| HbA1c (%) | ||||||||
| Izhodiščno povprečje | 10.5 | 10.6 | 8.8 | 8.8 | 10.4 | 10.6 | 8.6 | 8.7 |
| Adj. povprečna sprememba od osnovne | -2.2 | -1.8 | -1.9 | -1.9 | -2.2 | -1.9 | -1.8 | -1.9 |
| Exubera minus OAc | -0.38c, § | -0.07 | -0.37c, ¶ | 0.04 | ||||
| 95% CI za razliko v zdravljenju | (-0.63, -0.14) | (-0.33, 0.19) | (-0.62, -0.12) | (-0.19, 0.27) | ||||
| Plazemska glukoza na tešče (mg / dL) | ||||||||
| Izhodiščno povprečje | 241 | 237 | 197 | 198 | 223 | 243 | 187 | 196 |
| Povprečna sprememba od osnovne | -46 | -47 | -48 | -52 | -42 | -40 | -46 | -49 |
| Exubera minus OA | 1 | 4 | -2 | 4 | ||||
| 95% CI za razliko v zdravljenju | (-11, 12) | (-8, 16) | (-14, 10) | (-7, 15) | ||||
| Predmeti s koncem študije HbA1c < 8%# | 48.7% | 44.7% | 81.2% | 73.1% | 72.5% | 56.3% | 80.8% | 86.6% |
| Predmeti s koncem študije HbA1c < 7% | 20.4% | 14.6% | 30.7% | 32.3% | 33.9% | 17.5% | 40.0% | 42.9% |
| Telesna teža | ||||||||
| Osnovna srednja vrednost (kg) | 80.8 | 79.5 | 79.9 | 81.9 | 88.3 | 87.8 | 90.3 | 88.2 |
| Adj. povprečna sprememba od osnovne črte (kg) | 3.6 | -0.0 | 2.4 | -0.3 | 2.8 | 2.5 | 2.0 | 1.6 |
| Exubera minus OA | 3.60 | 2.67 | 0.26 | 0.38 | ||||
| 95% CI za razliko v zdravljenju | (2.81, 4.39) | (1.84, 3.51) | (-0.70, 1.21) | (-0.52, 1.27) |
Uporaba pri bolnikih, predhodno zdravljenih s subkutanim insulinom
Izvedena je bila 24-tedenska randomizirana odprta študija aktivne kontrole (študija G) pri bolnikih, ki so se zdravili z insulinom s tipom 2 diabetes za oceno varnosti in učinkovitosti zdravila Exubera, ki ga je predpisala TID pred obrokom, z eno samo nočno injekcijo Humulin® U Ultralente® (n = 146) v primerjavi s subkutanim navadnim humanim insulinom, ki mu dajemo BID (pred zajtrkom in pred večerjo) z BID injiciranjem humanega insulina NPH (n = 149). V tej študiji je bila povprečna starost 57,5 let (razpon: 23–80), 66% preiskovancev je bilo moškega in povprečni indeks telesne mase 30,3 kg / m2.
Znižanja izhodiščne vrednosti HbA1c, odstotek bolnikov, ki dosežejo HbA1c raven <8% (na ukrepanje pri ameriškem diabetičnem združenju v času izvajanja študije) in HbA1c raven <7%, pa tudi stopnja hipoglikemije sta bili med skupinami zdravljenja podobni. Bolniki, zdravljeni z zdravilom Exubera, so imeli večje plazemsko glukozo na tešče kot pri bolnikih iz primerjalne skupine. Rezultati študije G so prikazani v tabeli 5.
Tabela 5: Rezultati 24-tedenske aktivne kontrole in odprtega preskušanja pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so jih predhodno zdravili s subkutanim insulinom (študija G)
| Študija G | Exubera (TID) + UL (QD) | SC R (BID) + NPH (BID) |
|---|---|---|
| Velikost vzorca | 146 | 149 |
| UL = Humulin® U Ultralente®; SC R = podkožni navadni humani insulin | ||
| ||
| HbA1c (%) | ||
| Izhodiščno povprečje | 8.1 | 8.2 |
| Adj. povprečna sprememba od osnovne | -0.7 | -0.6 |
| Exubera minus SC R* | -0.07 | |
| 95% CI za razliko v zdravljenju | (-0.31, 0.17) | |
| Plazemska glukoza na tešče (mg / dL) | ||
| Izhodiščno povprečje | 152 | 159 |
| Adj. povprečna sprememba od osnovne | -22 | -6 |
| Exubera minus SC R | -16.36 | |
| 95% CI za razliko v zdravljenju | (-27.09, -5.36) | |
| Bolniki s končno študijo HbA1c < 8%†| 76.0% | 69.1% |
| Bolniki s končno študijo HbA1c < 7% | 45.2% | 32.2% |
| Telesna teža | ||
| Osnovna srednja vrednost (kg) | 90.6 | 89.0 |
| Adj. povprečna sprememba od osnovne črte (kg) | 0.1 | 1.3 |
| Exubera minus SC R | -1.28 | |
| 95% CI za razliko v zdravljenju | (-1.96, -0.60) | |
| Konec študije dnevni odmerek insulina | ||
| Kratko delujoči inzulin | 16,6 mgc | 25,5 ie |
| Dolgo delujoči inzulin | 37,9 ie | 52,3 ie |
vrh
Indikacije in uporaba
Zdravilo Exubera je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s sladkorno boleznijo za nadzor hiperglikemije. Zdravilo Exubera ima začetek delovanja podobno kot hitro delujoči insulinski analogi in ima trajanje aktivnosti za zniževanje glukoze, ki je primerljivo s subkutano predpisanim človeškim inzulinom. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 je treba zdravilo Exubera uporabljati v shemah, ki vključujejo inzulin z daljšim delovanjem. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 lahko zdravilo Exubera uporabljamo kot monoterapijo ali v kombinaciji s peroralnimi zdravili ali insulini z daljšim delovanjem.
vrh
Kontraindikacije
Zdravilo Exubera je kontraindicirano pri bolnikih, ki so preobčutljivi za zdravilo Exubera ali katero od njegovih pomožnih snovi.
Zdravilo Exubera je kontraindicirano pri bolnikih, ki kadijo ali so prenehali kaditi manj kot 6 mesecev pred začetkom zdravljenja z zdravilom Exubera. Če pacient začne ali nadaljuje s kajenjem, mora zdravilo Exubera takoj prenehati zaradi povečanega tveganja za hipoglikemijo in uporabiti alternativno zdravljenje (glejte KLINIČNA FARMAKOLOGIJA, Posebne populacije, Kajenje). Varnost in učinkovitost zdravila Exubera pri bolnikih, ki kadijo, niso bili ugotovljeni.
Zdravilo Exubera je kontraindicirano pri bolnikih z nestabilno ali slabo nadzorovano pljučno boleznijo zaradi velikih različic v pljučni funkciji, kar bi lahko vplivalo na absorpcijo zdravila Exubera in povečalo tveganje za hipoglikemijo oz hiperglikemija.
vrh
Opozorila
Zdravilo Exubera se od običajnega humanega insulina razlikuje po hitrem začetku delovanja. Če ga uporabljamo kot inzulin med obrokom, moramo odmerek zdravila Exubera dati v 10 minutah pred obrokom.
Hipoglikemija je najpogostejši neželeni dogodek zdravljenja z insulinom, vključno z zdravilom Exubera. Čas hipoglikemije se lahko razlikuje med različnimi formulacijami insulina.
Bolniki s sladkorno boleznijo tipa 1 potrebujejo tudi daljši učinek inzulina za vzdrževanje ustrezne kontrole glukoze.
Vsako spremembo insulina je treba opraviti previdno in le pod zdravniškim nadzorom. Spremembe jakosti insulina, proizvajalca, vrste (npr. Navadni, NPH, analogi) ali vrste (živalski, človeški) lahko povzročijo potrebo po spremembi odmerka. Mogoče bo treba prilagoditi sočasno zdravljenje z antidiabetiki.
Spremljanje glukoze je priporočljivo za vse bolnike s sladkorno boleznijo.
Zaradi vpliva zdravila Exubera na pljučno funkcijo morajo imeti vsi bolniki pred začetkom zdravljenja z zdravilom Exubera ocenjeno pljučno funkcijo (glejte VARNOSTNI UKREPI: Pljučna funkcija).
Uporaba zdravila Exubera pri bolnikih z osnovno pljučno boleznijo, kot sta astma ali KOPB, ni priporočljiva, ker varnost in učinkovitost zdravila Exubera pri tej populaciji nista bili dokazani (glejte VARNOSTNI UKREPI: Osnovne bolezni pljuč).
V kliničnih preskušanjih zdravila Exubera so pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Exubera, ugotovili 6 na novo diagnosticiranih primerov primarnih pljučnih malignosti in 1 na novo diagnosticiran primer med primerjalno zdravljenimi bolniki. Obstajalo je tudi 1 postmarketinško poročilo o primarnem malignosti pljuč pri bolniku, ki je bil zdravljen z zdravilom Exubera. V nadzorovanih kliničnih preskušanjih zdravila Exubera je bila incidenca novega primarnega pljučnega raka na 100 bolniških let izpostavljenosti zdravilu 0,13 (5 primerov nad 3900 bolniških let) za bolnike, zdravljene z zdravilom Exubera, in 0,02 (1 primer nad 4100 bolniških let) za primerjalno zdravljene bolnike. Premalo je bilo primerov, da bi ugotovili, ali je pojav teh dogodkov povezan z Exubero. Vsi bolniki, ki so jim diagnosticirali pljučni rak, so imeli v preteklosti kajenje cigaret.
vrh
Previdnostni ukrepi
Splošno
Kot pri vseh zdravilih z insulinom se lahko časovni potek delovanja zdravila Exubera pri posameznih posameznikih ali v različnih obdobjih istega posameznika razlikuje. Če bolniki spremenijo svojo telesno aktivnost ali običajni načrt obroka, bo morda treba prilagoditi odmerjanje katerega koli insulina. Potrebe po insulinu se lahko spremenijo med sočasnimi stanji, kot so bolezen, čustvene motnje ali stres.
Hipoglikemija
Kot pri vseh zdravilih z insulinom so lahko tudi pri uporabi zdravila Exubera povezane hipoglikemične reakcije. Hitro spreminjanje serumskih koncentracij glukoze lahko pri osebah s sladkorno boleznijo povzroči simptome, podobne hipoglikemiji, ne glede na vrednost glukoze. Zgodnji opozorilni simptomi hipoglikemije so lahko pod določenimi pogoji, na primer dolgi, različni ali manj izraziti trajanje sladkorne bolezni, bolezni diabetičnih živcev, uporaba zdravil, kot so zaviralci beta, ali intenzivnejši nadzor diabetesa (glej VARNOSTNI UKREPI: Interakcije z zdravili). Takšne situacije lahko povzročijo hudo hipoglikemijo (in po možnosti tudi izgubo zavesti), preden se bolniki zavedajo hipoglikemije.
Ledvična okvara
Študije pri bolnikih z ledvično okvaro niso izvedli. Kot pri drugih zdravilih z insulinom je tudi pri bolnikih z ledvično okvaro potrebno odmerjanje zdravila Exubera zmanjšati KLINIČNA FARMAKOLOGIJA, Posebne populacije).
Okvara jeter
Študije pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli. Kot pri drugih zdravilih z insulinom se lahko tudi pri bolnikih z okvaro jeter zahteva odmerek zdravila Exubera zmanjša KLINIČNA FARMAKOLOGIJA, Posebne populacije).
Alergija
Sistemska alergija
V kliničnih študijah je bila splošna incidenca alergijskih reakcij pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Exubera, podobna kot pri bolnikih, ki so uporabljali subkutano zdravljenje z običajnim humanim insulinom.
Tako kot pri drugih insulinskih pripravkih se tudi pri nas lahko pojavi redka, a potencialno resna generalizirana alergija na inzulin, kar lahko povzroči izpuščaji (vključno s srbenjem) po celem telesu, zasoplost, piskanje s piskom, znižanje krvnega tlaka, hiter pulz oz. potenje. Hudi primeri splošne alergije, vključno z anafilaktičnimi reakcijami, so lahko smrtno nevarni. Če se pojavijo take reakcije zdravila Exubera, je treba zdravilo Exubera ustaviti in razmisliti o alternativnih terapijah.
Proizvodnja protiteles
Med zdravljenjem z vsemi insulinskimi pripravki, vključno z zdravilom Exubera, se lahko razvijejo protitelesa insulina. V kliničnih študijah zdravila Exubera, kjer je bil primerjalec subkutanega insulina, se poveča koncentracija protiteles v insulinu (kar se odraža v analizah aktivnost vezave na inzulin) so bile znatno večje pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Exubera, kot pri bolnikih, ki so prejemali subkutani insulin samo. V obdobju kliničnih študij zdravila Exubera niso bile ugotovljene klinične posledice teh protiteles; vendar dolgoročni klinični pomen tega povečanja tvorbe protiteles ni znan.
Dihalne
Pljučna funkcija
V kliničnih preskušanjih, ki so trajala do dve leti, so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Exubera, opazili večji upad pljučne funkcije, natančneje prisilna ekspirivna prostornina v eni sekundi (FEV1) in zmogljivost za razprševanje ogljikovega monoksida (DLCO), kot je bila primerjana bolniki. V povprečju so opazili povprečno razliko v skupini zdravljenja v pljučni funkciji, ki je naklonjena primerjalni skupini prvih nekaj tednov zdravljenja z zdravilom Exubera, ki se v dveletnem obdobju zdravljenja ni spremenilo (Glej NEŽELENI REAKCI: Pljučna funkcija).
Med nadzorovanimi kliničnimi preskušanji so pri posameznih bolnikih pri posameznih bolnikih opazili upad pljučne funkcije. Zmanjšanje izhodiščne vrednosti FEV1 za ¥ and 20% pri zadnjem opazovanju je prišlo pri 1,5% bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Exubera, in pri 1,3% bolnikov, ki so jih zdravili s primerjalnim zdravljenjem. Zmanjšanje izhodiščne DLCO od ‰ ¥ 20% je bilo pri zadnjih opazovanjih pri 5,1% zdravljenih z zdravilom Exubera in 3,6% bolnikov, ki so jih primerjali s primerjalnimi zdravili.
Zaradi vpliva zdravila Exubera na pljučno funkcijo bi morali vsi bolniki pred začetkom zdravljenja z zdravilom Exubera preučiti spirometrijo (FEV1). Ocenjevanje DLCO je treba upoštevati. Učinkovitost in varnost zdravila Exubera pri bolnikih z izhodiščnim FEV1 ali DLCO <70% predvidenih ni bilo ugotovljenih, zato uporaba zdravila Exubera pri tej populaciji ni priporočljiva.
Ocenjevanje pljučne funkcije (npr. Spirometrija) je priporočljivo po prvih 6 mesecih terapije, nato pa vsako leto, tudi če ni pljučnih simptomov. Pri bolnikih, pri katerih je FEV1 upadel za ¥% 20% od izhodiščnega, je treba teste pljučne funkcije ponoviti. Če se potrdi ‰% 20-odstotni upad izhodiščne vrednosti FEV1, je treba zdravilo Exubera ukiniti. Prisotnost pljučnih simptomov in manjši upad pljučne funkcije lahko zahtevata pogostejše spremljanje pljučne funkcije in razmislek o ukinitvi zdravila Exubera.
Osnovna bolezen pljuč
Uporaba zdravila Exubera pri bolnikih z osnovno pljučno boleznijo, kot sta astma ali KOPB, ni priporočljiva, ker učinkovitost in varnost zdravila Exubera pri tej populaciji nista bili dokazani.
Bronhospazem
Pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Exubera, so redko poročali o bronhospazmu. Bolniki, ki imajo takšno reakcijo, morajo zdravilo Exubera ukiniti in takoj poiskati zdravniško oceno. Ponovna uporaba zdravila Exubera zahteva natančno oceno tveganja in jo je treba opraviti le pod natančnim zdravniškim nadzorom z ustreznimi kliničnimi ustanovami.
Interkurenčna bolezen dihal
Zdravilo Exubera so med kliničnimi študijami dajali bolnikom z vzajemnimi boleznimi dihal (npr. Bronhitis, okužbe zgornjih dihalnih poti, rinitis). Pri bolnikih, ki so imeli ta stanja, je 3–4% začasno prekinilo zdravljenje z zdravilom Exubera. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Exubera, niso opazili povečanega tveganja za hipoglikemijo ali poslabšani nadzor glikemije v primerjavi z bolniki, zdravljenih s subkutanim insulinom. Med vmesnimi boleznimi dihalnih poti bo morda potrebno natančno spremljanje koncentracije glukoze v krvi in prilagoditev odmerka.
Informacije za bolnike
Bolnike je treba poučiti o postopkih samoupravljanja, vključno z nadzorom glukoze; pravilna tehnika vdihavanja Exubera; ter zdravljenje hipoglikemije in hiperglikemije. Bolniki morajo biti poučeni o ravnanju v posebnih situacijah, kot so interkventna stanja (bolezen, stres ali čustvena stanja) motnje), neustrezen ali preskočen odmerek insulina, nenamerno dajanje povečanega odmerka insulina, neustrezen vnos hrane ali preskočeni obroki.
Bolnike je treba obvestiti, da je bilo v kliničnih študijah zdravljenje z zdravilom Exubera povezano z majhnimi, ne progresivnimi srednjimi upusti pljučne funkcije glede na primerjalno zdravljenje. Zaradi učinka zdravila Exubera na pljučno funkcijo so pred začetkom zdravljenja z zdravilom Exubera priporočljivi testi pljučne funkcije. Po uvedbi zdravljenja priporočamo občasne preiskave pljučne funkcije (glejte VARNOSTNI UKREPI Dihalna, pljučna funkcija).
Bolniki morajo obvestiti svojega zdravnika, če imajo v preteklosti pljučno bolezen, ker uporaba zdravila Exubera ni priporočljiva bolniki z osnovno boleznijo pljuč (npr. astma ali KOPB) in je kontraindiciran pri bolnikih s slabo nadzorovanim pljučem bolezen.
Ženskam s sladkorno boleznijo je treba svetovati, naj obvestijo svojega zdravnika, če so noseče ali razmišljajo o nosečnosti.
vrh
Interakcije z zdravili
Številne snovi vplivajo na presnovo glukoze in morda bodo potrebne prilagoditve odmerka insulina ter še posebej natančno spremljanje.
Sledijo primeri snovi, ki lahko zmanjšajo učinek insulina na znižanje glukoze v krvi, kar lahko povzroči hiperglikemijo: kortikosteroidi oz. danazol, diazoksid, diuretiki, simpatomimetiki (npr. epinefrin, albuterol, terbutalin), glukagon, izoniazid, fenotiazinski derivati, somatropin, ščitnični hormoni, estrogeni, progestogeni (npr. pri peroralnih kontraceptivih), zaviralci proteaze in netipična antipsihotična zdravila (npr. olanzapin in klozapin).
Sledijo primeri snovi, ki lahko povečajo učinek insulina na znižanje glukoze v krvi in občutljivost na hipoglikemijo: peroralno antidiabetiki, zaviralci ACE, disopiramid, fibrati, fluoksetin, zaviralci MAO, pentoksifilin, propoksifen, salicilati in sulfonamid antibiotiki.
Zaviralci beta, klonidin, litijeve soli in alkohol lahko povečajo ali zmanjšajo učinek insulina na znižanje glukoze v krvi. Pentamidin lahko povzroči hipoglikemijo, ki ji lahko včasih sledi hiperglikemija.
Poleg tega se lahko pod vplivom simpatolitičnih zdravil, kot so zaviralci beta, klonidin, gvanetidin in rezerpin, znaki in simptomi hipoglikemije zmanjšajo ali odsotijo.
Bronhodilatatorji in drugi inhalacijski izdelki lahko spremenijo absorpcijo vdihanega človeškega insulina (glejte KLINIČNA FARMAKOLOGIJA, Posebne populacije). Priporočamo dosleden čas odmerjanja bronhodilatatorjev glede na uporabo zdravila Exubera, natančno spremljanje koncentracij glukoze v krvi in po potrebi odmerjanje odmerkov.
Kancerogeneza, mutageneza, oslabitev plodnosti
Dveletne študije rakotvornosti na živalih niso bile izvedene. Insulin ni bil mutageni v Amesovem bakterijskem povratnem mutacijskem testu ob prisotnosti in odsotnosti metabolične aktivacije.
Pri podganah Sprague-Dawley je bila izvedena 6-mesečna študija toksičnosti s ponavljajočimi se odmerki insulinskega inhalacijskega praška v odmerkih do 5,8 mg / kg / dan (v primerjavi s klinično začetni odmerek 0,15 mg / kg / dan, visok odmerek za podgane je bil 39-krat ali 8,3-krat večji od kliničnega odmerka (glede na primerjavo mg / kg ali mg / m2 telesne površine). Pri opicah Cynomolgus je bila izvedena 6-mesečna študija toksičnosti s ponavljajočimi se odmerki insulina v odmerkih do 0,64 mg / kg / dan. V primerjavi s kliničnim začetnim odmerkom 0,15 mg / kg / dan je bil opici visoki odmerek 4,3-krat ali 1,4-krat večji od kliničnega odmerka, ki temelji na primerjavi mg / kg ali mg / m2 telesne površine. To so bili največji odmerni odmerki, ki temeljijo na hipoglikemiji.
V primerjavi z nadzorovanimi živalmi pri nobeni vrsti ni bilo nobenih škodljivih vplivov na pljučno funkcijo, grobo ali mikroskopsko morfologijo dihalnih poti ali bronhialnih bezgavk. Podobno pri obeh vrstah ni bilo vpliva na indekse celične proliferacije v alveolarnem ali bronhiolarnem območju pljuč.
Ker je rekombinantni humani insulin enak endogenemu hormonu, študije reproduktivne / plodnosti pri živalih niso bile izvedene.
Nosečnost
Teratogeni učinki
Nosečnost kategorija C
Študij razmnoževanja na živalih z zdravilom Exubera niso izvedli. Prav tako ni znano, ali lahko zdravilo Exubera povzroči okvaro plodu, če ga daje nosečnici, ali lahko zdravilo Exubera vpliva na reproduktivno sposobnost. Zdravilo Exubera je treba nosečnici dajati le, če je nujno potrebno.
Doječe matere
Mnoga zdravila, vključno s človeškim insulinom, se izločajo v materino mleko. Zaradi tega je pri uporabi zdravila Exubera negovalki potrebna previdnost. Bolniki s sladkorno boleznijo, ki dojijo, bodo morda morali prilagoditi odmerek zdravila Exubera, načrt obrokov ali oboje.
Uporaba pri otrocih
Dolgotrajne varnosti in učinkovitosti zdravila Exubera pri otrocih niso bili ugotovljeni (glej) KLINIČNA FARMAKOLOGIJA, Posebne populacije).
Geriatrična uporaba
V nadzorovanih kliničnih študijah faze 2/3 (n = 1975) so zdravilo Exubera dajali 266 bolnikom, starim 65 let, in 30 bolnikom, starim 75 let. Večina teh bolnikov je imela sladkorno bolezen tipa 2. Sprememba HbA1C hitrost hipoglikemije se glede na starost ni razlikovala.
vrh
Neželeni učinki
Varnost zdravila Exubera sama ali v kombinaciji s subkutanim insulinom ali peroralnimi zdravili je bila ovrednotili pri približno 2500 odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali tipa 2, ki so jim bili izpostavljeni Exubera. Približno 2000 bolnikov je bilo več kot 6 mesecev izpostavljenih Exuberi in več kot 800 bolnikov več kot 2 leti.
Neželeni učinki na dihala
Neželenski učinki, ki niso bili respiratorni, poročani pri ¥% 1% bolnikov, zdravljenih z zdravilom Exubera v kontroliranih kliničnih študijah faze 2/3, ne glede na vzročnost, vključujejo (vendar niso omejeni na) naslednje:
Presnovni in prehranski: hipoglikemija (glej OPOZORILA in VARNOSTNI UKREPI)
Telo kot celota: bolečina v prsih
Prebavni: suha usta
Posebna čutila: otitis media (otroški diabetiki tipa 1)
Hipoglikemija
Stopnje in pojavnost hipoglikemije sta bili primerljivi med zdravilom Exubera in subkutanim navadnim človeškim insulinom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 in 2. Pri bolnikih tipa 2, ki niso bili ustrezno nadzorovani z enim samim peroralnim zdravljenjem, je bil dodatek Zdravilo Exubera je bilo povezano z višjo stopnjo hipoglikemije kot z dodatkom druge peroralne peroralne snovi agent.
Bolečina v prsnem košu
O različnih simptomih prsnega koša so poročali kot o neželenih učinkih in so bili razvrščeni v nespecifični izraz bolečine v prsih. Ti dogodki so se pojavili pri 4,7% bolnikov, zdravljenih z zdravilom Exubera, in 3,2% bolnikov v primerjalnih skupinah. Večina (> 90%) teh dogodkov je bila poročana kot blaga ali zmerna. Dva bolnika v skupini Exubera in en iz primerjalne skupine sta zaradi bolečin v prsih prekinila zdravljenje. Incidenca neželenih učinkov v zvezi z vzročno zvezo, povezanih s koronarno arterijsko boleznijo, kot sta angina pektoris ali miokardni infarkt, je bila primerljiva v Exuberi (0,7% angine pektoris; 0,7% miokardnega infarkta) in primerjalnika (1,3% angine pektoris; Skupine zdravljenja 0,7% miokardnega infarkta).
Suha usta
O suhih ustih so poročali pri 2,4% bolnikov, zdravljenih z zdravilom Exubera, in 0,8% bolnikov v primerjalnih skupinah. Pri skoraj vseh (> 98%) poročenih suhih ust je bilo blagih ali zmernih. Noben bolnik ni prekinil zdravljenja zaradi suhih ust.
Ušesni dogodki pri otroških diabetikih
Pediatrični diabetiki tipa 1 v skupinah Exubera so imeli neželene učinke, povezane z ušesom, pogosteje kot pediatrični diabetiki tipa 1 v skupinah, ki so prejemale samo podkožni inzulin. Ti dogodki vključujejo otitis media (Exubera 6,5%; SC 3,4%), bolečine v ušesu (Exubera 3,9%; SC 1,4%) in ušesne motnje (Exubera 1,3%; SC 0%).
Dihalni neželeni učinki
Tabela 6 prikazuje incidenco neželenih učinkov dihal za vsako skupino zdravljenja, o kateri so poročali v ¥% 1% katere koli skupine zdravljenja v kontroliranih kliničnih študijah faze 2 in 3, ne glede na vzročnost.
Tabela 6: Respiratorni neželeni dogodki, o katerih poročajo v% ¥ 1% katere koli skupine zdravljenja v kontroliranih fazah 2 in 3 kliničnih študij, ne glede na vzročnost
| Odstotek pacientov, ki poročajo o dogodku | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Neželeni dogodek | Sladkorna bolezen tipa 1 | Diabetes tipa 2 | |||
| Exubera N = 698 |
SC N = 705 |
Exubera N = 1279 |
SC N = 488 |
OA N = 644 |
|
| SC = primerjalec subkutanega insulina; OA = primerjalnik oralnih sredstev | |||||
| Okužba dihal | 43.3 | 42.0 | 29.2 | 38.1 | 19.7 |
| Kašelj povečan | 29.5 | 8.8 | 21.9 | 10.2 | 3.7 |
| Faringitis | 18.2 | 16.6 | 9.5 | 9.6 | 5.9 |
| Rinitis | 14.5 | 10.9 | 8.8 | 10.5 | 3.0 |
| Sinusitis | 10.3 | 7.4 | 5.4 | 10.0 | 2.3 |
| Dihalna motnja | 7.4 | 4.1 | 6.1 | 10.2 | 1.7 |
| Dispneja | 4.4 | 0.9 | 3.6 | 2.5 | 1.4 |
| Sputum povečan | 3.9 | 1.3 | 2.8 | 1.0 | 0.5 |
| Bronhitis | 3.2 | 4.1 | 5.4 | 3.9 | 4.0 |
| Astma | 1.3 | 1.3 | 2.0 | 2.3 | 0.5 |
| Epistaksa | 1.3 | 0.4 | 1.2 | 0.4 | 0.8 |
| Laringitis | 1.1 | 0.4 | 0.5 | 0.4 | 0.3 |
| Pljučnica | 0.9 | 1.1 | 0.9 | 1.6 | 0.6 |
| Spreminjanje glasu | 0.1 | 0.1 | 1.3 | 0.0 | 0.3 |
Kašelj
V treh kliničnih študijah so bolniki, ki so izpolnili vprašalnik o kašlju, poročali, da se kašelj običajno pojavlja znotraj nekaj sekund do minut po vdihavanju zdravila Exubera je bila v resnosti pretežno blaga in je bila redko produktivna v naravo. Incidenca tega kašlja se je med nadaljevanjem uporabe zdravila Exubera zmanjšala. V nadzorovanih kliničnih študijah je 1,2% bolnikov prekinilo zdravljenje z zdravilom Exubera zaradi kašlja.
Dispneja
Pri skoraj vseh (> 97%) dispneji so poročali kot o blagi ali zmerni. Majhno število bolnikov, zdravljenih z zdravilom Exubera (0,4%), je prekinilo zdravljenje zaradi dispneje v primerjavi z 0,1% bolnikov, ki so jih primerjali s primerjalnimi zdravili.
Drugi neželeni učinki na dihala - faringitis, povečanje sputuma in epistaksa
O večini teh dogodkov so poročali kot blage ali zmerne. Majhno število bolnikov, zdravljenih z zdravilom Exubera, je prekinilo zdravljenje zaradi faringitisa (0,2%) in povečanje sputuma (0,1%); noben bolnik zaradi epistaksa ni prekinil zdravljenja.
Pljučna funkcija
Vpliv zdravila Exubera na dihala je bil ocenjen pri več kot 3800 bolnikih v kontroliranih kliničnih študijah faze 2 in 3 (v katerih je bilo 1977 bolnikov zdravljenih z zdravilom Exubera). V randomiziranih, odprtih kliničnih preskušanjih, ki trajajo do dveh let, so bili bolniki, zdravljeni z zdravilom Exubera je pokazal večji padec pljučne funkcije, natančneje prisilnega ekspiracijskega volumna v enem drugo (FEV1) in zmogljivost za razprševanje ogljikovega monoksida (DLCO) kot bolniki, ki so jih zdravili v primerjavi. Povprečne razlike med skupinami zdravljenja pri FEV1 in DLCOso opazili v prvih nekaj tednih zdravljenja z zdravilom Exubera in v dveletnem obdobju zdravljenja niso napredovali. V enem zaključenem kontroliranem kliničnem preskušanju pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 po dveh letih zdravljenja z zdravilom Exubera so bolniki pokazali ločljivost razlike v skupini zdravljenja pri FEV1 šest tednov po prekinitvi zdravljenja. Ločljivosti učinka zdravila Exubera na pljučno funkcijo pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 po dolgotrajnem zdravljenju niso preučevali.
Slike 3 do 6 prikazujejo povprečni FEV1 in DLCO sprememba glede na izhodišče glede na čas iz dveh tekočih randomiziranih odprtih dvoletnih raziskav pri 580 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 in 620 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.
Slika 3: Sprememba iz osnovne vrednosti FEV1 (L) pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 (srednje +/- standardno odstopanje)
Slika 4: Sprememba iz osnovne vrednosti FEV1 (L) pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (srednje +/- standardno odstopanje)
Po 2 letih zdravljenja z zdravilom Exubera pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 in tipa 2 je razlika med skupinami zdravljenja je bila povprečna sprememba od izhodiščne vrednosti FEV1 približno 40 ml, kar je ugodno za primerjalnik.
Slika 5: Sprememba glede na osnovno DLco (ml / min / mmHg) pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 (povprečno +/- standardno odstopanje)
Slika 6: Sprememba iz osnovne vrednosti DLco (ml / min / mmHg) pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (srednje +/- standardno odstopanje)
Po 2 letih zdravljenja z zdravilom Exubera je razlika med skupinami zdravljenja za povprečno spremembo od izhodiščne DLCO znašala približno 0,5mL / min / mmHg (sladkorna bolezen tipa 1), ki je dala prednost primerjalniku, in približno 0,1mL / min / mmHg (sladkorna bolezen tipa 2), kar je dajalo prednost Exuberi.
Med dvoletnimi kliničnimi preskušanji so pri posameznih bolnikih pri posameznih bolnikih opazili upad pljučne funkcije. Padec od izhodiščnega FEV1 od ‰ ¥ 20% je bilo pri zadnjih opazovanjih pri 1,5% bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Exubera, in 1,3% bolnikov, ki so jih zdravili s primerjalnim zdravljenjem. Zmanjšanje izhodiščne DLCO od ‰ ¥ 20% je bilo pri zadnjih opazovanjih pri 5,1% zdravljenih z zdravilom Exubera in 3,6% bolnikov, ki so jih primerjali s primerjalnimi zdravili.
vrh
Preveliko odmerjanje
Hipoglikemija se lahko pojavi kot presežek insulina glede na vnos hrane, porabo energije ali oboje.
Blage do zmerne epizode hipoglikemije običajno zdravimo s peroralno glukozo. Morda bodo potrebne prilagoditve odmerjanja drog, vzorcev obrokov ali vadbe.
Hude epizode hipoglikemije s komo, epileptičnimi napadi ali nevrološkimi okvarami se lahko zdravijo z intramuskularno / subkutano glukagonom ali koncentrirano intravensko glukozo. Trajni vnos ogljikovih hidratov in opazovanje bodo morda potrebni, ker se lahko hipoglikemija po navideznem kliničnem okrevanju ponovi.
vrh
Odmerjanje in uporaba
Zdravilo Exubera ima podobno kot hitro delujoči insulinski analogi hitrejši začetek aktivnosti za zniževanje glukoze v primerjavi s subkutano injiciranim običajnim človeškim insulinom. Zdravilo Exubera traja aktivnost zniževanja glukoze, ki je primerljiva s subkutano injiciranim navadnim človeškim insulinom in je daljša od hitro delujočega insulina. Odmerke zdravila Exubera je treba dajati neposredno pred obroki (največ 10 minut pred vsakim obrokom).
Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 je treba zdravilo Exubera uporabljati v shemah, ki vključujejo inzulin z daljšim delovanjem. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 lahko zdravilo Exubera uporabljamo kot monoterapijo ali v kombinaciji s peroralnimi zdravili ali insulinom z daljšim delovanjem.
Zaradi vpliva zdravila Exubera na pljučno funkcijo morajo imeti vsi bolniki pred začetkom zdravljenja z zdravilom Exubera ocenjeno pljučno funkcijo. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Exubera, je priporočljivo občasno spremljanje pljučne funkcije (glejte VARNOSTNI UKREPI, Pljučna funkcija).
Zdravilo Exubera je namenjeno za uporabo z inhalacijo in ga je treba uporabljati samo z uporabo zdravila Exubera® Inhalator. Glej na Vodnik za zdravila Exubera za opis Exubere® Inhalator in navodila za uporabo inhalatorja.
Izračun začetnega odmerka Exubera pred obrokom
Začetni odmerek zdravila Exubera je treba individualizirati in določiti na podlagi zdravnikovega nasveta v skladu s potrebami pacienta. Priporočeni začetni odmerki pred obrokom temeljijo na kliničnih preskušanjih, v katerih so morali bolniki jesti tri obroke na dan. Začetni odmerki pred obrokom se lahko izračunajo po naslednji formuli: [telesna teža (kg) X 0,05 mg / kg = odmerek pred obrokom (mg)] zaokroži na najbližje celotno miligramsko število (npr. 3,7 mg, zaokroženo navzdol na 3 mg).
Približne smernice za začetne odmerke zdravila Exubera pred obrokom, ki temeljijo na telesni teži bolnika, so navedene v tabeli 7:
Tabela 7: Približne smernice za začetni odmerek zdravila Exubera pred zdravljenjem (glede na telesno maso bolnika)
| Teža bolnika (v kg) |
Teža bolnika (v lb) |
Začetni odmerek na prehrano | Število 1 mg pretisnih omotov na odmerek | Število 3 mg pretisnih omotov na odmerek |
|---|---|---|---|---|
| 30 do 39,9 kg | 66 - 87 funtov | 1 mg na obrok | 1 | - |
| 40 do 59,9 kg | 88 - 132 funtov | 2 mg na obrok | 2 | - |
| 60 do 79,9 kg | 133 - 176 funtov | 3 mg na obrok | - | 1 |
| 80 do 99,9 kg | 177 - 220 funtov | 4 mg na obrok | 1 | 1 |
| 100 do 119,9 kg | 221- 264 lb | 5 mg na obrok | 2 | 1 |
| 120 do 139,9 kg | 265 - 308 funtov | 6 mg na obrok | - | 2 |
1 mg pretisnega omota insulina, ki ga inhalira Exubera, je približno enak 3 ie subkutano injiciranega navadnega humanega insulina. 3 mg pretisni omot insulina, ki ga inhalira Exubera, je približno enak 8 ie subkutano injiciranega navadnega humanega insulina. V preglednici 8 so podani približni odmerki IU navadnega subkutanega humanega insulina za odmerke insulina, ki ga inhalirajo Exubera, od 1 mg do 6 mg.
Tabela 8: Približni ekvivalentni odmerek IU navadnega humanega subkutanega insulina za odmerjanje insulina, ki ga vdihujemo Exubera, od 1 mg do 6 mg
| Odmerek (mg) | Približni navadni odmerek SC insulina v ie | Število 1 mg pretisnih omotov Exubera na odmerek | Število 3 mg pretisnih omotov Exubera na odmerek |
|---|---|---|---|
| 1 mg | 3 | 1 | - |
| 2 mg | 6 | 2 | - |
| 3 mg | 8 | - | 1 |
| 4 mg | 11 | 1 | 1 |
| 5 mg | 14 | 2 | 1 |
| 6 mg | 16 | - | 2 |
Bolniki morajo kombinirati 1 mg in 3 mg pretisne omote, tako da vzamejo najmanjše število pretisnih omotov na odmerek (npr. 4 mg odmerek je treba dati kot en 1 mg pretisni omot in en 3 mg pretisni omot). Zaporedna inhalacija treh pretisnih omotov z 1 mg odmerka povzroči bistveno večjo izpostavljenost insulinu kot vdihavanje enega pretisnega omota s 3 mg enotnega odmerka. Zato treh odmerkov 1 mg ne smemo nadomestiti za en odmerek 3 mg (glejte KLINIČNA FARMAKOLOGIJA, Farmakokinetika). Ko je bolnik stabiliziran na odmerek, ki vključuje 3 mg pretisne omote in 3 mg pretisne omote če začasno ni na voljo, lahko bolnik začasno nadomesti dva 1 mg pretisna omota za enega 3 mg pretisni omot. Glukozo v krvi je treba natančno nadzorovati
Kot pri vseh insulinih tudi dodatni dejavniki, ki jih je treba upoštevati pri določanju začetnega odmerka zdravila Exubera, vključujejo, vendar niso omejeni na bolnikov trenutni nadzor glikemije, prejšnji odziv na inzulin, trajanje sladkorne bolezni ter prehrano in telesno aktivnost navade.
Upoštevanje titracije odmerkov
Po uvedbi zdravljenja z zdravilom Exubera, tako kot pri drugih zdravilih za zniževanje glukoze, bo morda potrebna prilagoditev odmerka na podlagi bolnikove potrebe (npr. koncentracije glukoze v krvi, velikost obroka in sestava hranil, čas dneva in nedavni ali pričakovani vadba). Vsakemu bolniku je treba titrirati optimalno odmerjanje na podlagi rezultatov spremljanja glukoze v krvi.
Glede vseh insulinov se lahko časovni potek delovanja Exubera pri posameznih posameznikih ali v različnih obdobjih razlikuje.
Zdravilo Exubera se lahko uporablja med vmesnimi boleznimi dihal (npr. Bronhitis, okužba zgornjih dihalnih poti, rinitis). Posamezno bo morda potrebno natančno spremljanje koncentracij glukoze v krvi in prilagajanje odmerka. Pred dajanjem zdravila Exubera je treba uporabljati inhalacijska zdravila (npr. Bronhodilatatorje).
vrh
Kako dobavljeno
Exubera (človeški insulin [izvor rDNA]) Inhalacijski prašek je na voljo v pretisnih omotih z 1 mg in 3 mg na enoto. Pretisni omoti se izdajajo na perforiranih karticah šestih pretisnih omotov z enoto odmerka (PVC / aluminij). Dve jakosti sta ločeni z barvnim tiskom in taktilnimi znamkami, ki jih je mogoče razlikovati z dotikom. Pretisni omoti od 1 mg in ustrezne perforirane kartice so natisnjeni z zelenim črnilom, kartice pa so označene z eno dvignjeno vrstico. 3 mg pretisni omoti in ustrezne perforirane kartice so natisnjeni z modrim črnilom, kartice pa so označene s tremi dvignjenimi črticami.
Pet pretisnih kartic je shranjenih v prozornem plastičnem (PET) termoformiranem pladnju. Vsak pladenj iz PET vsebuje tudi sredstvo za sušenje in je prekrit s prozornim plastičnim (PET) pokrovom. Pladenj s petimi pretisnimi omoti (30 pretisnih omotov z enoto odmerka) je zapečaten v folijski laminatni vrečki s sušilnim sredstvom.
Exubera (humani insulin [rDNA izvor]) Inhalacijski praški pretisni omoti, Exubera® Inhalator in nadomestni Exubera® Za začetek zdravljenja z zdravilom Exubera so potrebne enote za sproščanje, ki so na voljo v paketu Exubera. Popolnoma sestavljena Exubera® Inhalator je sestavljen iz osnove za inhalatorje, komore in Exubere® Sprostitvena enota. Popolnoma sestavljen Inhaler je opremljen z nadomestno komoro in je na voljo v kompletu Exubera in kot ločena enota. Zbornica je na voljo tudi kot posamezna sestavina.
Exubera® Sprostitvene enote so posamično pakirane v zapečatenem termoformiranem pladnju. Ena Exubera® Sprostitvena enota je vključena v vsak popolnoma sestavljen Inhaler. Dve dodatni enoti za izdajo sta na voljo v paketu Exubera in v vsakem kombiniranem paketu. Enote za izdajo Exubera so na voljo tudi posamezno.
Glej tabeli 9 in 10 za opis teh konfiguracij.
Tabela 9
| Exubera (človeški insulin [izvor rDNA]) Inhalacijski prašek je na voljo na naslednji način: | ||
|---|---|---|
| Opis | Vsebina | NDC |
| Exubera KIT | 1 Inhalator Exubera 1 Nadomestna zbornica 1 mg ÷ 180 pretisnih omotov 3 mg à 90 pretisnih omotov 2 Exubera® Sprostite enote |
0069-0050-85 |
| Kombinirani paket Exubera 12 | 1 mg à 90 pretisnih omotov 3 mg à 90 pretisnih omotov 2 Exubera® Sprostite enote |
0069-0050-19 |
| Kombinirani paket Exubera 15 | 1 mg ÷ 180 pretisnih omotov 3 mg à 90 pretisnih omotov 2 Exubera® Sprostite enote |
0069-0050-53 |
| Exubera 1 mg pacientovo pakiranje | 90 — 1 mg 2 Exubera® Sprostite enote |
0069-0707-37 |
| Exubera 3 mg pacientovo pakiranje | 90 — 3 mg 2 Exubera® Sprostite enote |
0069-0724-37 |
Tabela 10
| Exubera® Inhalator in komponente so na voljo na naslednji način: | ||
|---|---|---|
| Opis | Vsebina | NDC |
| Exubera® Inhaler in zbornica | 1 Exubera® Inhalator 1 Nadomestna zbornica |
0069-0054-19 |
| Exubera® Sprostite enote | 2 Exubera® Sprostite enote | 0069-0097-41 |
| Exubera® Zbornica | 1 Nadomestna zbornica | 0069-0061-19 |
Shranjevanje pretisnih omotov
Ni v uporabi (neodprto): Shranjujte pri nadzorovani sobni temperaturi, 25 ° C (77 ° F); dovoljeni izleti do 15-30 ° C (glej USP nadzorovana temperatura prostora). Ne zamrzujte. Ne hladite.
Med uporabo: Ko odprete ovojno folijo, je treba pretisne omote na enoto zaščititi pred vlago, hraniti pri temperaturi 25 ° C (77 ° F); dovoljeni izleti do 15-30 ° C (glej USP nadzorovana temperatura prostora). Ne zamrzujte. Ne hladite. Pretisne omote z enoto odmerka je treba uporabiti v 3 mesecih po odprtju folije. Pretisne omote vrnite v ovoj, da ga zaščitite pred vlago. Dodatno je treba paziti, da se izognemo vlažnim okoljem, npr. parna kopalnica po tuširanju.
Če je zamrznjen, zavrzite pretisni omot.
Shranjevanje v inhalatorjih
Shranjujte pri nadzorovani sobni temperaturi, 25 ° C; dovoljeni izleti do 15-30 ° C (glej USP nadzorovana temperatura prostora). Ne zamrzujte. Ne hladite.
The Exubera® Inhaler lahko uporabljate največ 1 leto od datuma prve uporabe.
Zamenjava Exubere® Sprostitvena enota
The Exubera® Sprostitvena enota v Exuberi® Inhalator je treba menjati vsaka 2 tedna.
Hraniti izven dosega otrok
Samo Rx
LAB-0331-12.0
zadnja revizija 04/2008
Exubera, humani insulin [izvor rDNA] Podatki o bolniku (v navadni angleščini)
Podrobne informacije o znakih, simptomih, vzrokih, zdravljenju sladkorne bolezni
Informacije v tej monografiji ne zajemajo vseh možnih načinov uporabe, navodil, previdnostnih ukrepov, interakcij z zdravili ali škodljivih učinkov. Te informacije so posplošene in niso mišljene kot poseben zdravniški nasvet. Če imate vprašanja o zdravilih, ki jih jemljete ali bi želeli več informacij, se posvetujte s svojim zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.
nazaj k: Preglejte vsa zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni
