Saphris (Asenapin), uporabe, odmerjanje, stranski učinki

Saphris (Asenapin) Celotne informacije o predpisovanju

Blagovna znamka: Saphris®
Splošno ime: asenapin

Saphris (asenapin) je antipsihotično zdravilo, ki se uporablja za zdravljenje bipolarna motnja in shizofrenija. Uporaba, odmerjanje, stranski učinki zdravila Saphris.

Vsebina:

Indikacije in uporaba
Odmerjanje in uporaba
Odmerne oblike in jakosti
Kontraindikacije
Opozorila in previdnostni ukrepi
Neželeni učinki
Interakcije z zdravili
Uporaba v specifičnih populacijah
Zloraba drog in odvisnost
Predoziranje
Opis
Klinična farmakologija
Neklinična toksikologija
Klinične študije
Kako dobavljeno
Informacije o svetovanju bolnikom

Informacije o bolniku Asenapin (Saphris) (v navadni angleščini)

Opozorilo: Povečana umrljivost pri starejših bolnikih z demenco povezano psihozo

Pri starejših bolnikih z demenco, povezano s psihozo, zdravljenih z antipsihotičnimi zdravili, obstaja večje tveganje za smrt. Analize 17 placebo nadzorovanih preskušanj (modalno trajanje 10 tednov), večinoma pri bolnikih, ki so jemali atipične antipsihotike Pri bolnikih, ki so jih zdravili, so odkrili tveganje smrti med 1,6 do 1,7-krat večjo kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo bolniki. Med značilnim 10-tedenskim nadzorovanim preskušanjem je bila stopnja smrti pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, približno 4,5%, v primerjavi s približno 2,6% v skupini s placebom. Čeprav so bili vzroki smrti različni, je bila večina smrti v naravi bodisi srčno-žilna (npr. Srčno popuščanje, nenadna smrt) bodisi nalezljiva (npr. Pljučnica). Opazovalne študije kažejo, da lahko podobno kot netipična antipsihotična zdravila zdravljenje z običajnimi antipsihotiki poveča smrtnost. V kolikšni meri lahko ugotovitve povečane umrljivosti v opazovalnih študijah pripišemo antipsihotičnim zdravilom v nasprotju z nekaterimi značilnostmi bolnikov, ni jasen. SAPHRIS® (asenapin) ni odobren za zdravljenje bolnikov z demenco, povezano s psihozo [glejte

Opozorila in previdnostni ukrepi (5.1)].

---

---

1 Indikacije in uporaba

1.1 Šizofrenija

SAPHRIS je indiciran za akutno zdravljenje shizofrenije pri odraslih [glej Klinične študije (14.1)] i. Zdravnik, ki se odloči za uporabo SAPHRIS za daljša obdobja pri shizofreniji, mora občasno ponovno oceniti dolgoročna tveganja in koristi zdravila za posameznega bolnika [glejte Odmerjanje in uporaba (2.1)].

1.2 Bipolarna motnja

SAPHRIS je indiciran za akutno zdravljenje maničnih ali mešanih epizod, povezanih z bipolarno motnjo I z ali brez psihotičnih lastnosti pri odraslih [glejte Klinične študije (14.2)]. Če se SAPHRIS dlje časa uporablja pri bipolarni motnji, mora zdravnik občasno preučiti dolgoročna tveganja in koristi zdravila za posameznega bolnika [glejte Odmerjanje in uporaba (2.2)].

vrh

2 Odmerjanje in uporaba

2.1 Shizofrenija

Običajni odmerek za akutno zdravljenje pri odraslih: Priporočeni začetni in ciljni odmerek SAPHRIS je 5 mg, ki se daje dvakrat na dan. V nadzorovanih preskušanjih ni bilo namigovanja o dodatni koristi z višjim odmerkom, vendar je bilo očitno povečanje nekaterih neželenih učinkov. V kliničnih študijah varnost odmerkov nad 10 mg dvakrat na dan ni bila ovrednotena.

Vzdrževalno zdravljenje: Medtem ko ni na voljo nobenih dokazov, ki bi odgovorili na vprašanje, kako dolgo boli bolnik s shizofrenijo mora ostati na SAPHRIS-u, na splošno je priporočljivo, da se bolniki, ki se odzivajo, nadaljujejo po akutnem odziv.

2.2 Bipolarna motnja

Običajni odmerek za akutno zdravljenje pri odraslih: Priporočeni začetni odmerek SAPHRIS in odmerek, ki ga vzdržuje 90% preiskovanih bolnikov, sta 10 mg dvakrat na dan. Če pride do neželenih učinkov, se odmerek lahko zmanjša na 5 mg dvakrat na dan.

V nadzorovanih preskušanjih je bil začetni odmerek za SAPHRIS 10 mg dvakrat na dan. Na drugi in naslednje dni preskušanja bi lahko odmerek znižali na 5 mg dvakrat na dan, na podlagi prenašanja, vendar je manj kot 10% bolnikov zmanjšalo odmerek. V kliničnih preskušanjih niso ocenili varnosti odmerkov nad 10 mg dvakrat na dan.

Vzdrževalno zdravljenje: Medtem ko ni na voljo nobenih dokazov, ki bi odgovorili na vprašanje, kako dolgo bipolarni bolnik bi moral ostanejo na SAPHRIS-u, na splošno je priporočljivo nadaljevati odziv bolnikov tudi po akutnih odziv.

2.3 Navodila za uporabo

SAPHRIS je podjezična tablica. Da bi zagotovili optimalno absorpcijo, je treba bolnike poučiti, naj tableto položijo pod jezik in naj se ta popolnoma raztopi. Tableta se v nekaj sekundah raztopi v slini. Podjezičnih tablet SAPHRIS ne smemo drobiti, žvečiti ali pogoltniti [glej Klinična farmakologija (12.3)]. Bolnike je treba naročiti, naj 10 minut po jemanju ne jedo in ne pijejo (glej) Klinična farmakologija (12.3) in Informacije o svetovanju bolnikom (17.1)].

2.4 Odmerjanje za posebne populacije

V študiji preiskovancev z okvaro jeter, ki so jih zdravili z enim odmerkom SAPHRIS 5 mg, je bilo povečano število izpostavljenosti asenapinu (v primerjavi s preiskovanci z normalno jetrno funkcijo), ki so v korelaciji s stopnjo jeter oslabitev. Medtem ko so rezultati kazali, da pri bolnikih z blago (Child-Pugh A) ali zmerno (Child-Pugh B) jetrno okvaro ni potrebno prilagajati odmerka, je prišlo do sedemkratnega povečanja (v povprečju) pri koncentracijah asenapina pri osebah s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) v primerjavi s koncentracijami pri osebah z normalno jetrno funkcijo. Zato se SAPHRIS ne priporoča pri bolnikih s hudo okvaro jeter [glej Uporaba v posebnih populacijah (8.7)]. Prilagoditve odmerka niso rutinsko potrebne na podlagi starosti, spola, rase ali ledvične okvare [glej Uporaba v specifičnih populacijah (8.4, 8.5, 8.6) in Klinična farmakologija (12.3)].

2.5 Prehod z drugih antipsihotikov

Ni sistematično zbranih podatkov, ki bi posebej obravnavali zamenjavo bolnikov s shizofrenijo oz bipolarna manija od drugih antipsihotikov do SAPHRIS ali v zvezi s sočasno uporabo z drugimi antipsihotiki. Medtem ko je za nekatere bolnike s shizofrenijo lahko sprejemljiva takojšnja prekinitev prejšnjega antipsihotičnega zdravljenja, je za druge boljša postopna prekinitev. V vseh primerih je treba skrajšati obdobje prekrivanja antipsihotikov.

vrh

3 Oblike in jakosti odmerjanja

• SAPHRIS 5 mg tablete so okrogle, bele do sivo podjezične tablete, z oznako "5" na eni strani.
• 10 mg tablete SAPHRIS so okrogle, bele do sivo podjezične tablete, z oznako "10" na eni strani.

4 Kontraindikacije

Noben

vrh

5 Opozorila in previdnostni ukrepi

5.1 Povečana umrljivost starejših bolnikov z demenco povezano psihozo

Pri starejših bolnikih z demenco, povezano s psihozo, zdravljenih z antipsihotičnimi zdravili, obstaja večje tveganje za smrt. SAPHRIS ni odobren za zdravljenje bolnikov z demenco, povezano s psihozo [glej Opozorilno sporočilo].

5.2 Cerebrovaskularni neželeni učinki, vključno z možgansko kapjo pri starejših bolnikih z demenco, povezano s psihozo

V placebo nadzorovanih preskušanjih z risperidonom, aripiprazolom in olanzapinom pri starejših osebah z demenco je bila večja incidenca cerebrovaskularni neželeni učinki (možganskožilne nesreče in prehodni ishemični napadi), vključno s smrtnimi žrtvami v primerjavi s placebom subjekti. SAPHRIS ni odobren za zdravljenje bolnikov z demenco, povezano s psihozo [glej tudi Opozorilno sporočilo in Opozorila in previdnostni ukrepi (5.1)].

5.3 Nevroleptični maligni sindrom

V povezavi z dajanjem antipsihotikov, vključno s SAPHRIS, so poročali o možno smrtnem kompleksnem simptomu, ki ga včasih imenujejo nevroleptični maligni sindrom (NMS). Klinične manifestacije NMS so hiperpireksija, togost mišic, spremenjen duševni status in dokazi o avtonomna nestabilnost (nepravilen pulz ali krvni tlak, tahikardija, diaforeza in srčna bolezen disitmija). Dodatni znaki lahko vključujejo povišano kreatin fosfokinazo, mioglobinurijo (rabdomioliza) in akutno odpoved ledvic.

Diagnostična ocena bolnikov s tem sindromom je zapletena. Pomembno je izključiti primere, ko klinični prikaz vključuje tako resno zdravstveno bolezen (npr. pljučnica, sistemska okužba) in nezdravljeni ali neustrezno zdravljeni ekstrapiramidni znaki in simptomi (EPS). Drugi pomembni dejavniki pri diferencialni diagnozi vključujejo centralno antiholinergično toksičnost, vročinski udar, vročino z zdravili in primarno patologijo centralnega živčnega sistema.

Upravljanje NMS mora vključevati: 1) takojšnjo ukinitev antipsihotikov in drugih zdravil, ki niso nujna za sočasno zdravljenje; 2) intenzivno simptomatsko zdravljenje in zdravstveno spremljanje; in 3) zdravljenje vseh sočasnih resnih zdravstvenih težav, za katere so na voljo posebna zdravljenja. Glede posebnih farmakoloških režimov zdravljenja NMS ni splošnega dogovora.

Če bolnik po okrevanju od NMS potrebuje zdravljenje z antipsihotiki, je treba skrbno razmisliti o morebitni ponovni uvedbi zdravljenja z zdravili. Bolnika je treba skrbno nadzorovati, saj so poročali o ponovitvah NMS.

5.4 Tardivna diskinezija

Pri bolnikih, ki se zdravijo z antipsihotičnimi zdravili, se lahko razvije sindrom potencialno nepovratnih, neprostovoljnih, diskinetičnih gibov. Čeprav se zdi, da je razširjenost sindroma največja med starejšimi, zlasti starejšimi ženskami, se je nemogoče zanesti po ocenah razširjenosti za napoved ob začetku antipsihotičnega zdravljenja, ki ga bodo bolniki verjetno razvili sindrom. Ali se antipsihotična zdravila razlikujejo po možnosti, da povzročijo Tardive Diskinezijo (TD), ni znano.

Verjame, da se tveganje za razvoj TD in verjetnost, da bo postal nepopravljiv, povečujeta trajanje zdravljenja in skupni kumulativni odmerek antipsihotikov, ki se dajejo pacientu porast. Sindrom pa se lahko razvije, čeprav precej redkeje, po razmeroma kratkih obdobjih zdravljenja z majhnimi odmerki.

Za ugotovljene primere TD ni znanega zdravljenja, čeprav se lahko sindrom delno ali v celoti odpravi, če se antipsihotično zdravljenje umakne. Vendar pa lahko tudi antipsihotično zdravljenje potisne (ali delno zavira) znake in simptome sindroma in s tem morda prikrije osnovni proces. Učinek, ki ga ima simptomatska supresija na dolgotrajen potek sindroma, ni znan.

Glede na te pomisleke je treba SAPHRIS predpisati na način, ki najverjetneje zmanjša pojav TD. Kronično antipsihotično zdravljenje mora biti običajno rezervirano za bolnike, ki trpijo za kronično boleznijo, na katero (1) je znano, da se odziva antipsihotiki in (2), za katera niso na voljo alternativna, enako učinkovita, vendar potencialno manj škodljiva zdravljenja ali primerno. Pri bolnikih, ki potrebujejo kronično zdravljenje, je treba iskati najmanjši odmerek in najkrajše trajanje zdravljenja, ki dajejo zadovoljiv klinični odziv. Potrebe po nadaljevanju zdravljenja je treba občasno ponovno ocenjevati.

Če se pri bolniku na SAPHRIS-u pojavijo znaki in simptomi TD, je treba razmisliti o ukinitvi zdravila. Kljub temu pa nekateri bolniki kljub prisotnosti sindroma morda potrebujejo zdravljenje s SAPHRIS.

5.5 Hiperglikemija in diabetes mellitus

Pri bolnikih, zdravljenih z netipičnimi antipsihotiki, so poročali o hiperglikemiji, ki je v nekaterih primerih ekstremna in povezana s ketoacidozo ali hiperosmolarno komo ali smrtjo. V kliničnih preskušanjih SAPHRIS je bil pojav kakršnih koli neželenih učinkov, povezanih z metabolizmom glukoze, manjši od 1% tako v skupinah kot pri zdravljenju s SAPHRIS in v skupini s placebom. Ocenjevanje razmerja med netipičnimi antipsihotičnimi zdravili in nepravilnostmi glukoze je zapleteno zaradi možnosti večjega osnovno tveganje za diabetes mellitus pri bolnikih s shizofrenijo in vse večja pojavnost diabetesa mellitusa na splošno populacija. Glede na te zmede razmerje med netipično antipsihotično uporabo in neželenimi učinki, povezanimi s hiperglikemijo, ni popolnoma razjasnjeno. Vendar pa epidemiološke študije, ki niso vključevale SAPHRIS, kažejo na povečano tveganje za pojav zdravljenja hiperglikemije, povezane neželene učinke pri bolnikih, zdravljenih z netipičnimi antipsihotiki, vključenimi v te študije.

Bolnike z uveljavljeno diagnozo diabetes mellitus, ki se začnejo z atipičnimi antipsihotiki, je treba redno spremljati, da se poslabša kontrola glukoze. Bolniki z dejavniki tveganja za diabetes mellitus (npr. Debelost, družinska anamneza sladkorne bolezni), ki se začnejo zdraviti z atipični antipsihotiki bi morali na začetku zdravljenja in občasno med zdravljenjem opraviti testiranje glukoze v krvi zdravljenje. Vsakega bolnika, ki se zdravi z atipičnimi antipsihotiki, je treba spremljati zaradi simptomov hiperglikemije, vključno s polidipsijo, poliurijo, polifagijo in šibkostjo. Bolniki, ki med zdravljenjem z atipičnimi antipsihotiki razvijejo simptome hiperglikemije, morajo opraviti testiranje glukoze v krvi na tešče. V nekaterih primerih se je hiperglikemija odpravila ob prenehanju netipičnega antipsihotika; vendar so nekateri bolniki kljub prenehanju antipsihotikov potrebovali nadaljevanje zdravljenja proti diabetiki.

5.6 Povečanje teže

Pri kratkotrajnih preskušanjih shizofrenije in bipolarne manije so pri bolnikih, ki so prejemali SAPHRIS in placebo, prihajali do razlik v povprečnem povečanju telesne mase. V kratkotrajnih, s placebom nadzorovanih preskušanjih shizofrenije je bilo pri bolnikih, ki so se zdravili s SAPHRIS, povprečno povečanje teže 1,1 kg v primerjavi s 0,1 kg za bolnike, ki so prejemali placebo. Delež bolnikov s povečanjem telesne teže za 7% (v Endpoint) je bil 4,9% za bolnike, ki so se zdravili s SAPHRIS, v primerjavi s 2% pri bolnikih, ki so prejemali placebo. V kratkotrajnih, s placebom nadzorovanih preskušanjih bipolarne manije je bilo povprečno povečanje telesne teže za bolnike, ki so se zdravili s SAPHRIS, 1,3 kg v primerjavi z 0,2 kg za bolnike, ki so prejemali placebo. Delež bolnikov s povečanjem telesne teže za 7% (v Endpoint-u) je bil 5,8% za bolnike, ki so se zdravili s SAPHRIS, v primerjavi s 0,5% pri bolnikih, ki so prejemali placebo.

V 52-tedenskem dvojno slepem primerjalnem preskušanju bolnikov s shizofrenijo ali shizoafektivno motnjo je bil povprečni prirast telesne teže od izhodiščne vrednosti 0,9 kg. Delež bolnikov s povečanjem telesne teže za 7% (v Endpoint-u) je znašal 14,7%. Tabela 1 prikazuje povprečno spremembo teže glede na izhodišče in delež bolnikov s povečanjem telesne mase ¥ ¥% 7%, ki jih je izvirno razvrščeno po indeksu telesne mase (BMI):

PREGLEDNICA 1: Rezultati spremembe teže kategorizirani z indeksom telesne mase na osnovni črti: primerjalno nadzorovana 52-tedenska študija shizofrenije.

BMI <23 SAPHRIS N = 295	BMI 23 - ‰ ¤ 27 SAPHRIS N = 290	ITM> 27 SAPHRIS N = 302
Vredna sprememba od Izhodišče (kg)	1.7	1	0
% z ‰ ¥ 7-odstotno rastjo v telesni teži	22%	13%	9%

5.7 Ortostatska hipotenzija, sinkopa in drugi hemodinamični učinki

SAPHRIS lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo in sinkopo pri nekaterih bolnikih, zlasti zgodaj na zdravljenju, zaradi svojega tagon ± 1-adrenergičnega antagonističnega delovanja. V kratkotrajnih preskušanjih shizofrenije so poročali o sinkopi pri 0,2% (1/572) bolnikov, ki so se zdravili z terapevtski odmerki (5 mg ali 10 mg dvakrat na dan) SAPHRIS v primerjavi z 0,3% (1/378) bolnikov, ki so se zdravili z placebo. V kratkotrajnih preskušanjih bipolarne manije so poročali o sinkopi pri 0,3% (1/379) bolnikov, ki so se zdravili z terapevtski odmerki (5 mg ali 10 mg dvakrat na dan) SAPHRIS v primerjavi z 0% (0/203) bolnikov, ki so se zdravili z placebo. Med kliničnimi preskušanji SAPHRIS, vključno z dolgoročnimi preskušanji brez primerjave s placebom, so poročali o sinkopi pri 0,6% (11/1953) bolnikov, zdravljenih s SAPHRIS.

Štirje normalni prostovoljci v kliničnih farmakoloških študijah, zdravljeni bodisi z intravenskim, peroralnim ali sublingvalnim SAPHRIS, so imeli hipotenzijo, bradikardijo in sinusne pavze. Te so se spontano razrešile v 3 primerih, vendar je četrta oseba prejela zunanjo masažo srca. Tveganje hipotenzije, bradikardije in sinusne pavze utegne biti večje pri nepsihiatričnih bolniki v primerjavi s psihiatričnimi bolniki, ki so morda bolj prilagojeni nekaterim psihotropnim učinkom droge.

Bolnike je treba poučiti o nefarmakoloških posegih, ki pomagajo zmanjšati pojav ortostatske hipotenzije (npr. nekaj minut sedite na robu postelje, preden zjutraj poskusite stati, in se počasi dvignete s sedečega položaj). SAPHRIS je treba uporabljati previdno pri (1) bolnikih z znano srčno-žilno boleznijo (anamneza miokardnega infarkta ali ishemična bolezen srca, srčno popuščanje ali prevodnost nepravilnosti), cerebrovaskularno bolezen ali stanja, ki bi bolnike nagnila k hipotenziji (dehidracija, hipovolemija in zdravljenje z antihipertenzivom zdravila); in (2) pri starejših. SAPHRIS je treba uporabljati previdno pri zdravljenju bolnikov, ki dobivajo zdravljenje z drugimi zdravili, ki lahko povzročijo hipotenzijo, bradikardijo, depresijo dihalnega ali osrednjega živčevja [glejte Kršitve zdravil (7)]. Pri vseh takih bolnikih je treba upoštevati spremljanje ortostatskih vitalnih znakov in razmisliti o zmanjšanju odmerka, če pride do hipotenzije.

5.8 Levkopenija, nevtropenija in agranulocitoza

V kliničnih preskušanjih in postmarketinških izkušnjah so poročali o dogodkih levkopenije / nevtropenije, ki so časovno povezani z antipsihotiki, vključno s SAPHRIS. Pri drugih povzročiteljih v razredu so poročali o agranulocitozi (vključno s smrtnimi primeri).

Možni dejavniki tveganja za levkopenijo / nevtropenijo vključujejo že obstoječo nizko število belih krvnih celic (WBC) in anamnezo levkopenije / nevtropenije. Bolniki z že obstoječo nizko koncentracijo WBC ali anamnezo levkopenije / nevtropenije v anamnezi bi morali spremljati celotno krvno sliko (CBC) pogosto je treba v prvih mesecih zdravljenja prekiniti zdravljenje SAPHRIS ob prvih znakih upada WBC, če ni drugih vzročni dejavniki.

Bolnike z nevtropenijo je treba skrbno nadzirati zaradi vročine ali drugih simptomov ali znakov okužbe in jih nemudoma zdraviti, če se pojavijo takšni simptomi ali znaki. Bolniki s hudo nevtropenijo (absolutno število nevtrofilcev <1000 / mm3) morajo prekiniti zdravljenje SAPHRIS in jim slediti, dokler ne okrevajo.

5.9 Podaljšanje QT

Učinki SAPHRIS na interval QT / QTc so bili ocenjeni v posebni študiji QT. To preskušanje je vključevalo odmerke SAPHRIS 5 mg, 10 mg, 15 mg in 20 mg dvakrat na dan ter placebo in je bilo izvedeno v 151 klinično stabilni bolniki s shizofrenijo z elektrokardiografskimi ocenami v celotnem odmernem intervalu od začetka in enakomerno država. Pri teh odmerkih je bil SAPHRIS povezan s povečanjem intervala QTc v razponu od 2 do 5 msec v primerjavi s placebom. Noben bolnik, zdravljen s SAPHRISom, ni doživel QTc-ja za 60 msec glede na izhodiščne meritve, prav tako noben bolnik ni izkusil QTc â ¥ 500 msec.

Meritve elektrokardiograma (EKG) so bile opravljene v različnih časovnih točkah med programom kliničnega preskušanja SAPHRIS (odmerki 5 mg ali 10 mg dvakrat na dan). V teh kratkotrajnih preskušanjih so poročali o podaljšanju QT, daljših od 500 msec, po primerljivih stopnjah za SAPHRIS in placebo. O Torsade de Pointes ali kakšnih drugih neželenih učinkih, povezanih z zapostno repolarizacijo prekata, ni bilo poročil.

Izogibati se je treba uporabi SAPHRIS v kombinaciji z drugimi zdravili, za katere je znano, da podaljšujejo QTc, vključno z antiaritmiki razreda 1A (npr. Kinidinom, prokainamidom) ali razredom 3 antiaritmiki (npr. amiodaron, sotalol), antipsihotična zdravila (npr. ziprasidon, klorpromazin, tioridazin) in antibiotiki (npr. gatifloksacin, moksifloksacin). Izogibati se je treba tudi SAPHRIS pri bolnikih z anamnezo srčne aritmije in v drugih okoliščinah, ki lahko povečajo tveganje za pojav torsade de pointes in / ali nenadna smrt v povezavi z uporabo zdravil, ki podaljšajo interval QTc, vključno z bradikardija; hipokalemija ali hipomagnezijemija; in prisotnost prirojenega podaljšanja intervala QT.

5.10 Hiperprolaktinemija

Tako kot druga zdravila, ki antagonizirajo receptorje dopamina D2, tudi SAPHRIS lahko zviša raven prolaktina in zvišanje lahko ostane med kroničnim dajanjem. Hiperprolaktinemija lahko zavira hipotalamični GnRH, kar ima za posledico zmanjšano izločanje gonadotropina hipofize. To pa lahko zavira reproduktivno funkcijo z motenjem goroidne steroidogeneze tako pri ženskah kot pri moških. Pri bolnikih, ki so prejemali prolaktinske spojine, so poročali o galaktorreji, amenoreji, ginekomastiji in impotenci. Dolgotrajna hiperprolaktinemija, povezana s hipogonadizmom, lahko pri ženskah in moških zmanjša zmanjšano kostno gostoto. V kliničnih preskušanjih SAPHRIS so bile pojavnosti neželenih učinkov, povezanih z nenormalnimi nivoji prolaktina, 0,4% v primerjavi z 0% za placebo [glejte Neželeni učinki (6.2)].

Poskusi s tkivno kulturo kažejo, da je približno tretjina raka na dojki človeka in vitro odvisna od prolaktina, a dejavnik potencialnega pomena, če se pri bolnikih z že odkritimi dojkami upošteva predpisovanje teh zdravil raka. Niti klinične študije niti epidemiološke študije, izvedene do danes, niso pokazale povezave med kroničnimi dajanje tega razreda zdravil in tumorigenezo pri ljudeh, vendar so razpoložljivi dokazi preveč omejeni prepričljiv.

5.11 Krči

O napadih so poročali pri 0% in 0,3% (0/572, 1/379) bolnikov, zdravljenih z odmerkom 5 mg in 10 mg dvakrat na dan SAPHRIS, v primerjavi z 0% (0/503, 0/203) bolnikov, ki so se zdravili s placebom v kratkoročnih preskušanjih shizofrenije in bipolarne manije, oz. Med kliničnimi preskušanji SAPHRIS, vključno z dolgotrajnimi preskušanji brez primerjave s placebom, so poročali o napadih pri 0,3% (5/1953) bolnikov, zdravljenih s SAPHRIS. Kot pri drugih antipsihotičnih zdravilih je treba tudi pri bolnikih z anamnezo SAPHRIS previdno uporabljati epileptični napadi ali s stanji, ki potencialno znižajo prag napadov, npr. Alzheimerjeva demenca. Pogoji, ki znižujejo prag napadov, so lahko pogostejši pri bolnikih, starejših od 65 let.

5.12 Potencial za kognitivne in motorične okvare

O bolnikih, ki se zdravijo s SAPHRIS, so poročali o zaspanosti. Običajno je bil prehoden z največjo incidenco, o kateri so poročali v prvem tednu zdravljenja. V kratkotrajnih preskušanjih shizofrenije s fiksnim odmerkom so poročali o zaspanosti pri 15% (41/274) bolnikov na SAPHRIS 5 mg dvakrat na dan in pri 13% (26/208) bolnikov, ki so prejemali SAPHRIS 10 mg dvakrat na dan, v primerjavi s 7% (26/378) placeba bolniki. Kratkoročno, s placebom kontrolirana preskušanja bipolarne manije terapevtskih odmerkov (5-10 mg dvakrat na dan), o zaspanosti so poročali pri 24% (90/379) bolnikov na SAPHRIS v primerjavi s 6% (13/203) placeba bolniki. Med kliničnimi preskušanji SAPHRIS, vključno z dolgotrajnimi preskušanji brez primerjave s placebom, so poročali o zaspanosti pri 18% (358/1953) bolnikov, ki so se zdravili s SAPHRIS. V kratkih, s placebom nadzorovanih preskušanjih je somnolenca (vključno s sedacijo) pri 0,6% (12/1953) bolnikov prekinila zdravljenje.

Bolnike je treba opozoriti na izvajanje dejavnosti, ki zahtevajo duševno budnost, kot je nevarno delovanje strojev ali upravljanja z motornim vozilom, dokler niso povsem prepričani, da terapija SAPHRIS ne vpliva nanje negativno.

5.13 Regulacija telesne temperature

Motnje telesne sposobnosti, da znižuje telesno temperaturo v jedru, so pripisali antipsihotikom. V kratkotrajnih placebo nadzorovanih preskušanjih tako za shizofrenijo kot za akutno bipolarno motnjo je pojavnost neželenih učinkov, ki kažejo na zvišanje telesne temperature, je bila nizka (¤ ¤ 1%) in primerljiva z placebo. Med kliničnimi preskušanji SAPHRIS, vključno z dolgoročnimi preskušanji brez primerjave s placebom, pojavnost neželenih učinkov, ki kažejo na zvišanje telesne temperature (je bila pireksija in vročina) ≤ 1%. Pri predpisovanju SAPHRIS-a bolnikom, ki se srečujejo s stanji, ki lahko pripomorejo k zvišanju jedra telesa, svetujemo ustrezno nego temperatura, npr. naporno treniranje, izpostavljenost izjemni vročini, prejemanje sočasnih zdravil z antiholinergično aktivnostjo ali izpostavljenost dehidracija.

5.14 Samomor

Možnost poskusa samomora je značilna za psihotična obolenja in bipolarno motnjo, zato mora zdravljenje z zdravili spremljati natančen nadzor bolnikov z visokim tveganjem. Napise za SAPHRIS je treba napisati za najmanjšo količino tablet, skladno z dobrim ravnanjem s pacienti, da zmanjšate tveganje za preveliko odmerjanje.

5.15 Disfagija

Dismotilnost in aspiracija požiralnika sta povezana z uporabo antipsihotikov. O disfagiji so poročali pri 0,2% in 0% (1/572, 0/379) bolnikov, zdravljenih s terapevtskimi odmerki (5-10 mg dvakrat na dan) SAPHRIS v primerjavi z 0% (0/378, 0/203) bolnikov, ki so se zdravili s placebom v kratkotrajnih preskušanjih shizofrenije in bipolarne manije, oz. Med kliničnimi preskušanji SAPHRIS, vključno z dolgotrajnimi preskušanji brez primerjave s placebom, so pri 0,1% (2/1953) bolnikov, zdravljenih s SAPHRIS, poročali o disfagiji.

Aspiracijska pljučnica je pogost vzrok obolevnosti in umrljivosti pri starejših bolnikih, zlasti tistih z napredno Alzheimerjevo demenco. SAPHRIS ni indiciran za zdravljenje psihoze, povezane z demenco, zato ga ne smemo uporabljati pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za aspiracijsko pljučnico [glejte tudi Opozorila in previdnostni ukrepi (5.1)].

5.16 Uporaba pri bolnikih s sočasnimi boleznimi

Klinične izkušnje s SAPHRIS pri bolnikih z določenimi sočasnimi sistemskimi boleznimi so omejene [glej Klinična farmakologija (12.3)].

Pri bolnikih z nedavno anamnezo miokardnega infarkta ali nestabilno srčno boleznijo zdravila SAPHRIS niso ovrednotili. Bolniki s temi diagnozami so bili izključeni iz predprodajnih kliničnih preskušanj. Zaradi tveganja za ortostatsko hipotenzijo s SAPHRIS je pri srčnih bolnikih potrebna previdnost [glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.6)].

vrh

6 Neželeni učinki

6.1 Splošni profil neželenih reakcij

Naslednji neželeni učinki so podrobneje opisani v drugih delih označevanja:

• Uporaba pri starejših bolnikih z demenco povezano psihozo [glej Opozorilno sporočilo in Opozorila in previdnostni ukrepi (5.1 in 5.2)]
• Nevroleptični maligni sindrom [gl Opozorila in previdnostni ukrepi (5.3)]
• Tardivna diskinezija [gl Opozorila in previdnostni ukrepi (5.4)]
• Hiperglikemija in diabetes mellitus [glej Opozorila in previdnostni ukrepi (5.5)]
• Debelo [glej Opozorila in previdnostni ukrepi (5.6)]
• Ortostatska hipotenzija, sinkopa in drugi hemodinamični učinki [glej Opozorila in previdnostni ukrepi (5.7)]
• Levkopenija, nevtropenija in agranulocitoza [gl Opozorila in previdnostni ukrepi (5.8)]
• Podaljševanje intervala QT [glej Opozorila in previdnostni ukrepi (5.9)]
• Hiperprolaktinemija [glej Opozorila in previdnostni ukrepi (5.10)]
• Epileptični napadi [glej Opozorila in previdnostni ukrepi (5.11)]
• Potencial za kognitivne in motorične okvare [glej Opozorila in previdnostni ukrepi (5.12)]
• Regulacija telesne temperature [glej Opozorila in previdnostni ukrepi (5.13)]
• Samomor [gl Opozorila in previdnostni ukrepi (5.14)]
• Disfagija [gl Opozorila in previdnostni ukrepi (5.15)]
• Uporaba pri bolnikih s sočasnimi boleznimi [glej Opozorila in previdnostni ukrepi (5.16)]

Najpogostejši neželeni učinki (‰ ¥ 5% in vsaj dvakrat večja stopnja pri placebu) pri shizofreniji so bili akatizija, oralna hipoestezija in somnolenca.

Najpogostejši neželeni učinki (‰ ¥ 5% in vsaj dvakrat večja stopnja pri placebu) pri bipolarni motnji so bili zaspanost, omotica, ekstrapiramidni simptomi, razen akatizije, in povečana teža.

Spodnje informacije izhajajo iz baze kliničnih preskušanj za SAPHRIS, ki jo sestavlja več kot 3350 bolnikov in / ali običajnih oseb, ki so bili izpostavljeni eden ali več sublingvalnih odmerkov SAPHRIS. Pri teh osebah so bili leta 1953 (1480 pri shizofreniji in 473 pri akutni bipolarni maniji) bolniki, ki sodelovali v preskušanjih terapevtskih odmerkov z več odmerki (5 ali 10 mg dvakrat na dan, s skupno izkušnjo približno 611 leta bolnikov). Skupno 486 bolnikov, ki so se zdravili s SAPHRISom, je bilo zdravljenih vsaj 24 tednov, 293 bolnikov, ki so prejemali SAPHRIS, pa je bilo izpostavljeno vsaj 52 tednov.

Navedene pogostnosti neželenih učinkov predstavljajo delež posameznikov, ki so se pojavili zaradi neželenega učinka naštetega tipa. Za reakcijo se je štelo, da je zdravljenje nujno, če se je prvič pojavilo ali poslabšalo med zdravljenjem po osnovni oceni. Številk v tabelah in tabelah ni mogoče uporabiti za napovedovanje pojavnosti neželenih učinkov med običajnimi medicinska praksa, kjer se značilnosti bolnikov in drugi dejavniki razlikujejo od tistih, ki so prevladovali v kliničnih preskušanjih. Prav tako se omenjene frekvence ne dajo primerjati s podatki, pridobljenimi iz drugih kliničnih raziskav, ki vključujejo različno zdravljenje, uporabo in raziskovalce. Navedene številke pa dajejo zdravniku predpisano podlago za oceno sorazmernega prispevka zdravil in drugih drog pri pojavljanju neželenih učinkov pri proučevani populaciji.

6.2 Izkušnje s kliničnimi študijami

Odrasli bolniki s shizofrenijo: Naslednje ugotovitve temeljijo na kratkotrajnih, s placebom nadzorovanih preskušanjih predmarketinga za shizofrenijo (skupina treh 6 tednov preskušanja s fiksnim odmerkom in eno 6-tedensko preskušanje s prilagodljivim odmerkom), v katerem so sublingvalno SAPHRIS uporabljali v odmerkih od 5 do 10 mg dvakrat dnevno.

Neželeni učinki, povezani z prekinitvijo zdravljenja: Skupno 9% oseb, ki so se zdravili s SAPHRIS, in 10% preiskovancev, ki so prejemali placebo, so prenehali zaradi neželenih učinkov. Pri preiskovancih, zdravljenih s SAPHRIS, ni bilo nobenih neželenih učinkov, povezanih z zdravilom, s hitrostjo najmanj 1% in vsaj dvakrat večjo stopnjo placeba.

Neželeni učinki, ki se pojavijo pri incidenci 2% ali več pri bolnikih, ki se zdravijo s SAPHRIS-om, shizofrenih bolnikov: Neželeni učinki, povezani z uporabo SAPHRIS (pojavnost 2% ali več, zaokroženo na najbližji odstotek in SAPHRIS incidenca, večja od placeba), ki se je pojavila med akutno terapijo (do 6 tednov pri bolnikih s shizofrenijo), je prikazana v Tabela 2

TABELA 2: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri 2% ali več subjektov v enem od odmerkov SAPHRISSkupine in ki so se pojavile ob večji incidenci kot v skupini s placebom v 6-tedenskih preskušanjih shizofrenije

Sistem organskih razredov / Prednostni termin	Placebo N = 378	SAPHRIS 5 mg dvakrat dnevno N = 274	SAPHRIS 10 mg dvakrat dnevno N = 208	Vse SAPHRIS § 5 ali 10 mg dvakrat dnevno N = 572
Bolezni prebavil
Zaprtje	6%	7%	4%	5%
Suha usta	1%	3%	1%	2%
Ustna hipoestezija	1%	6%	7%	5%
Hipersekrecija sline	0%	<1%	4%	2%
Nelagodje v želodcu	1%	<1%	3%	2%
Bruhanje	5%	4%	7%	5%
Splošne motnje
Utrujenost	3%	4%	3%	3%
Razdražljivost	<1%	2%	1%	2%
Preiskave
Povečana teža	<1%	2%	2%	3%
Motnje presnove
Povečan apetit	<1%	3%	0%	2%
Bolezni živčnega sistema
Akathisia *	3%	4%	11%	6%
Omotičnost	4%	7%	3%	5%
Ekstrapiramidni simptomi (razen akatizije)â€	7%	9%	12%	10%
Zaspanostc	7%	15%	13%	13%
Psihiatrične motnje
Nespečnost	13%	16%	15%	15%
Vaskularne motnje
Hipertenzija	2%	2%	3%	2%
* Akathisia vključuje: akatizijo in hiperkinezijo. †Ekstrapiramidni simptomi so vključevali distonijo, okulacijo, diskinezijo, tardivno diskinezijo, mišično togost, parkinsonizem, tremor in ekstrapiramidno motnjo (razen akatizije). cSomnolenca vključuje naslednje dogodke: zaspanost, sedacija in hipersomnija. §Vključuje tudi preskus prilagodljivega odmerka (N = 90).

Neodvisni neželeni učinki: Od vseh neželenih učinkov, navedenih v preglednici 2, je bil edini navidezni neželeni učinek, povezan z odmerkom, akatizija.

Odrasli bolniki z bipolarno manijo: Naslednje ugotovitve temeljijo na kratkotrajnih placebo nadzorovanih preskušanjih za bipolarno manijo (skupina dveh 3-tedenska preskušanja s prilagodljivimi odmerki), v katerih so sublingvalno SAPHRIS uporabljali v odmerkih 5 mg ali 10 mg dvakrat dnevno.

Neželeni učinki, povezani z prekinitvijo zdravljenja: Približno 10% (38/379) bolnikov, zdravljenih s SAPHRIS, je v kratkotrajnih, s placebom nadzorovanih preskušanjih zaradi neželenih učinkov prekinil zdravljenje v primerjavi s približno 6% (12/203) na placebu. Najpogostejši neželeni učinki, povezani z prenehanjem jemanja pri osebah, ki se zdravijo s SAPHRIS (stopnje pri najmanj 1% in vsaj dvakrat pogostejše od placeba) sta bila anksioznost (1,1%) in oralna hipoestezija (1,1%) v primerjavi s placebom (0%).

Neželeni učinki, ki se pojavljajo pri 2% ali več med bipolarnimi bolniki, ki jih zdravijo SAPHRIS:Neželeni učinki, povezani z uporabo SAPHRIS (pojavnost 2% ali več, zaokroženo na najbližji odstotek in SAPHRIS incidenca, večja od placeba), ki se je pojavila med akutno terapijo (do 3 tedne pri bolnikih z bipolarno manijo), je prikazana v Tabela 3

TABELA 3: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri 2% ali več preiskovancih v eni od odmernih skupin SAPHRIS in so se pojavili z večjo incidenco kot v skupini s placebom v 3-tedenskih preskušanjih dvopolarne manije.

Sistem organskih razredov / Prednostni termin	Placebo (N = 203)	SAPHRIS 5 ali 10 mg dvakrat dnevno* (N = 379)
Bolezni prebavil
Suha usta	1%	3%
Dispepsija	2%	4%
Ustna hipoestezija	<1%	4%
Zobobol	2%	3%
Splošne motnje
Utrujenost	2%	4%
Preiskave
Teža se je povečala	<1%	5%
Motnje presnove
Povečan apetit	1%	4%
Mišično-skeletni in motnje vezivnega tkiva
Artralgija	1%	3%
Bolečine v okončinah	<1%	2%
Bolezni živčnega sistema
Akathisia	2%	4%
Omotičnost	3%	11%
Disgevzija	<1%	3%
Glavobol	11%	12%
Drugi ekstrapiramidni simptomi (razen akatizije)â€	2%	7%
Zaspanostc	6%	24%
Psihiatrične motnje
Anksioznost	2%	4%
Depresija	1%	2%
Nespečnost	5%	6%
* SAPHRIS 5 do 10 mg dvakrat na dan s prilagodljivim odmerjanjem. †Ekstrapiramidni simptomi so bili: distonija, blefarospazem, tortikolis, diskinezija, tardivna diskinezija, mišična togost, parkinsonizem, motnje v gibanju, zamaskirane facije in tremor (razen akatizije). cSomnolenca vključuje naslednje dogodke: zaspanost, sedacija in hipersomnija.

Distonija: Učinek antipsihotičnega razreda: Pri dovzetnih osebah se lahko v prvih dneh zdravljenja pojavijo simptomi distonije, dolgotrajne nenormalne kontrakcije mišičnih skupin. Dystonični simptomi vključujejo: krč vratnih mišic, ki včasih napredujejo do napenjanja grla, težave s požiranjem, težko dihanje in / ali izboklina jezika. Medtem ko se ti simptomi lahko pojavijo pri majhnih odmerkih, se pojavljajo pogosteje in z večjo resnostjo z visokim učinkom in pri večjih odmerkih antipsihotikov prve generacije. Pri moških in mlajših starostnih skupinah opazimo povečano tveganje za akutno distonijo.

Ekstrapiramidni simptomi: V kratkoročnih, s placebom nadzorovanih preskušanjih shizofrenije in bipolarne manije so bili podatki objektivno zbrani na lestvici Simpson Angus Rating Scale. za ekstrapiramidne simptome (EPS), lestvico Barnesa Akathisia (za akatizijo) in ocene lestvice neprostovoljnega gibanja (za diskinezije). Povprečna sprememba glede na izhodišče za skupino, ki je bila zdravljena s celotnim SAPHRIS 5 mg ali 10 mg dvakrat na dan, je bila primerljiva s placebom v vsaki od ocen lestvice. V kratkotrajnih, s placebom nadzorovanih preskušanjih shizofrenije, so poročali o pojavnosti, povezanih s EPS pri bolnikih, ki so se zdravili s SAPHRIS, so bili dogodki, razen dogodkov, povezanih z akatizijo, 10% v primerjavi s 7% pri bolnikih placebo; incidenca dogodkov, povezanih z akatizijo, pri bolnikih, ki so prejemali SAPHRIS, je bila 6% v primerjavi s 3% pri placebu. V kratkotrajnih placebo nadzorovanih preskušanjih bipolarne manije je bila incidenca dogodkov, povezanih z EPS, razen dogodkov, povezanih z akatizijo, pri bolnikih, ki so prejemali SAPHRIS, 7% v primerjavi s 2% pri placebu; incidenca dogodkov, povezanih z akatizijo, pri bolnikih, zdravljenih s SAPHRIS, je bila 4% v primerjavi z 2% pri placebu.

Nepravilnosti laboratorijskih testov:

Glukoza: Učinki na serumsko raven glukoze na tešče pri kratkotrajnih preskušanjih shizofrenije in bipolarne manije niso pokazali klinično pomembnih povprečnih sprememb [glej tudi Opozorila in previdnostni ukrepi (5.5)]. V kratkoročnih, s placebom nadzorovanih preskušanjih shizofrenije, se povprečno poviša raven glukoze na tešče za bolnike, ki so prejemali SAPHRIS, je bil 3,2 mg / dl v primerjavi z zmanjšanjem za 1,6 mg / dl za placebo bolniki. Delež bolnikov z zvišanjem glukoze na tešče ¥ mg mg 126 mg / dL (pri Endpoint-u) je bil 7,4% za bolnike, ki so se zdravili s SAPHRIS, v primerjavi s 6% pri bolnikih, ki so prejemali placebo. V kratkoročnih, s placebom nadzorovanih preskušanjih bipolarne manije je bilo povprečno znižanje ravni glukoze na tešče pri bolnikih, ki so prejemali SAPHRIS, in pri bolnikih, ki so prejemali placebo, 0,6 mg / dL. Delež bolnikov z zvišanjem glukoze na tešče ¥ mg mg 126 mg / dL (pri Endpoint-u) je bil 4,9% za bolnike, ki so se zdravili s SAPHRIS, v primerjavi s 2,2% za bolnike, ki so prejemali placebo.

V 52-tedenskem dvojno slepem primerjalnem preskušanju bolnikov s shizofrenijo in shizoafektivno motnjo je povprečni porast glukoze na tešče na tešče znašal 2,4 mg / dL.

Lipidi: Učinki na skupni holesterol in trigliceride na tešče na kratkotrajna preskušanja shizofrenije in bipolarne manije niso pokazala klinično pomembnih srednjih sprememb. Kratkoročno, s placebom nadzorovano preskušanje shizofrenije, povprečno povečanje skupne ravni holesterola za bolnike, ki so prejemali SAPHRIS, je bilo 0,4 mg / dl v primerjavi z zmanjšanjem za 3,6 mg / dl za placebo bolniki. Delež bolnikov s povišanimi vrednostmi holesterola 240 mg / dl (v Endpoint) je bil 8,3% za bolnike, ki so se zdravili s SAPHRIS, v primerjavi s 7% pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Kratkoročno, s placebom nadzorovano preskušanje bipolarne manije, povprečno povečanje skupne ravni holesterola pri bolnikih, ki so prejemali SAPHRIS, je bilo 1,1 mg / dl v primerjavi z zmanjšanjem za 1,5 mg / dl pri placebo bolniki. Delež bolnikov s povišanimi vrednostmi holesterola 240 mg / dl (v Endpoint) je bil 8,7% za bolnike, ki so se zdravili s SAPHRIS, v primerjavi s 8,6% pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Kratkoročno, s placebom kontrolirano preskušanje shizofrenije, povprečno zvišanje ravni trigliceridov za Pri bolnikih, ki so prejemali SAPHRIS, je bilo 3,8 mg / dl v primerjavi z zmanjšanjem za 13,5 mg / dl za placebo bolniki. Delež bolnikov z zvišanjem trigliceridov mg mg mg mg 200 mg / dL (v Endpoint) je bil 13,2% za bolnike, ki so se zdravili s SAPHRIS, v primerjavi s 10,5% pri bolnikih, ki so prejemali placebo. V kratkotrajnih, s placebom nadzorovanih preskušanjih bipolarne manije je bilo pri bolnikih, zdravljenih s SAPHRIS, povprečno znižanje ravni trigliceridov pri bolnikih, zdravljenih s SAPHRIS, 3,5 mg / dl v primerjavi s 17,9 mg / dL. Delež bolnikov z zvišanjem trigliceridov mg mg mg mg 200 mg / dL (v Endpoint-u) je bil 15,2% za bolnike, ki so se zdravili s SAPHRIS, v primerjavi s 11,4% pri bolnikih, ki so prejemali placebo.

V 52-tedenskem dvojno slepem primerjalnem preskušanju bolnikov s shizofrenijo in shizoafektivno motnjo je bila povprečna znižanje skupnega holesterola od izhodiščne vrednosti je bilo 6 mg / dL, povprečno zmanjšanje trigliceridov na tešče pa na 9,8 mg / dL.

Transaminaze: Prehodno zvišanje serumskih transaminaz (predvsem ALT) pri kratkotrajni shizofreniji in Preskušanja bipolarne manije so bila pogostejša pri zdravljenih bolnikih, vendar povprečne spremembe niso bile klinično relevantno. Kratkoročno, s placebom nadzorovano preskušanje shizofrenije, povprečno zvišanje ravni transaminaz za Pri bolnikih, ki so prejemali SAPHRIS, je bilo 1,6 enot / L v primerjavi z znižanjem za 0,4 enote / L za placebo bolniki. Delež bolnikov z zvišanimi vrednostmi transaminaze ‰ UL times 3-krat ULN (pri končni točki) je bil 0,9% pri bolnikih, ki so se zdravili s SAPHRIS, v primerjavi s 1,3% pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Kratkoročno, s placebom nadzorovano preskušanje bipolarne manije, povprečno povečanje ravni transaminaz za Pri bolnikih, ki so prejemali SAPHRIS, je bilo 8,9 enot / L v primerjavi z zmanjšanjem za 4,9 enot / L pri placebo bolniki. Delež bolnikov z zvišanjem transaminaze â â 3-kratna zgornja meja normalne vrednosti (ULN) (pri končni točki) je bil 2,5% za bolnike, ki so se zdravili s SAPHRIS, v primerjavi s 0,6% pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Niso opaženi primeri hujših poškodb jeter.

V 52-tedenskem dvojno slepem primerjalnem preskušanju bolnikov s shizofrenijo in shizoafektivno motnjo je povprečni porast izhodiščne vrednosti ALT znašal 1,7 enote / L.

Prolaktin: Učinki na ravni prolaktina v kratkotrajnih preskušanjih shizofrenije in bipolarne manije niso pokazali klinično pomembnih sprememb povprečne spremembe izhodiščne vrednosti. Kratkoročno, s placebom nadzorovano preskušanje shizofrenije, je bilo povprečno znižanje ravni prolaktina 6,5 ​​ng / ml za bolnike, ki so se zdravili s SAPHRIS, v primerjavi s 10,7 ng / ml za bolnike, ki so prejemali placebo. Delež bolnikov z zvišanjem prolaktina â times times 4-krat ULN (v Endpoint) je bil 2,6% za bolnike, ki so se zdravili s SAPHRIS, v primerjavi s 0,6% pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Kratkoročno, s placebom nadzorovano preskušanje bipolarne manije je bilo povprečno povečanje ravni prolaktina 4,9 ng / ml za bolnike, ki so prejemali SAPHRIS, v primerjavi z znižanjem za 0,2 ng / ml za placebo bolniki. Delež bolnikov z zvišanjem prolaktina = ‰ ¥ times times times times times at (v Endpoint-u) je bil 2,3-odstoten za bolnike, ki so se zdravili s SAPHRIS, v primerjavi s 0,7% pri bolnikih, ki so prejemali placebo.

V dolgoročnem (52-tedenskem) dvojno slepem primerjalno nadzorovanem preskušanju bolnikov s shizofrenijo in shizoafektivna motnja, povprečno znižanje prolaktina od izhodišča za bolnike, ki so se zdravili s SAPHRIS, je bilo 26,9 ng / ml.

Drugi neželeni učinki, opaženi med predhodno vrednotenjem SAPHRIS: Sledi seznam izrazov MedDRA, ki odražajo neželene učinke, o katerih poročajo bolniki, ki se zdravijo s podjezičnimi SAPHRIS v več odmerkih ‰ ¥ mg 5 mg dvakrat na dan v kateri koli fazi preskušanja v bazi podatkov o odraslih bolniki. Navedene reakcije so tiste, ki bi lahko bile kliničnega pomena, pa tudi reakcije, ki so verjetno farmakološke ali druge. Reakcije, ki so že navedene v drugih delih neželenih učinkov (6) ali tistih, ki so obravnavani v opozorilih in previdnostnih ukrepih (5) ali prevelikem odmerjanju (10), niso vključeni. Čeprav so poročali o reakcijah med zdravljenjem s SAPHRIS, jih ni nujno povzročil. Reakcije so nadalje razvrščene po organskih sistemih MedDRA in so navedene v zaporedju padajoče frekvence v skladu z naslednjimi opredelitvami: tisti, ki se pojavijo pri vsaj 1/100 bolnikov (v tem so prikazani samo tisti, ki že niso navedeni v preglednicah rezultatov preskušanj s placebom) kotiranje); tiste, ki se pojavijo pri 1/100 do 1/1000 bolnikov; in tiste, ki se pojavijo pri manj kot 1/1000 bolnikov.

• Krvne in limfne motnje: <1/1000 bolnikov: trombocitopenija; ‰ / 1/1000 bolnikov in <1/100 bolnikov: anemija
• Srčne bolezni: ¥ / 1/1000 bolnikov in <1/100 bolnikov: tahikardija, začasni blok vej svežnja
• Očesne motnje: ¥ / 1/1000 bolnikov in <1/100 bolnikov: nastanitvena motnja
• Bolezni prebavil: ¥ / 1/1000 bolnikov in <1/100 bolnikov: oralna parestezija, glosodnija, otekli jezik
• Splošne motnje: <1/1000 bolnikov: idiosinkratska reakcija na zdravila
• Preiskave: ¥ / 1/1000 bolnikov in <1/100 bolnikov: hiponatremija
• Bolezni živčevja: ¥ / 1/1000 bolnikov in <1/100 bolnikov: disartrija

vrh

7 Interakcije z zdravili

Tveganja uporabe SAPHRIS v kombinaciji z drugimi zdravili niso bila natančno ovrednotena. Glede na primarne učinke SAPHRIS na CNS je treba biti previden, če ga jemljemo v kombinaciji z drugimi centralno delujočimi zdravili ali alkoholom.

SAPHRIS lahko zaradi svojega Î ± 1-adrenergičnega antagonizma s potencialom induciranja hipotenzije poveča učinke nekaterih antihipertenzivnih zdravil.

7.1 Potencial, da druga zdravila vplivajo na SAPHRIS

Asenapin se izloča predvsem z direktno glukuronidacijo z UGT1A4 in oksidativnim metabolizmom s citokromom P450izoencimi (pretežno CYP1A2). Preučevali smo potencialne učinke zaviralcev več teh encimskih poti na očistek asenapina.

TABELA 4: Povzetek vpliva sočasno uporabljenih zdravil na izpostavljenost asenapinu pri zdravih prostovoljcih

Sočasno jemanje zdravila (Postuliran učinek na CYP450 / UGT)	Sheme odmerjanja	Vpliv na farmakokinetiko asenapina	Priporočilo
Sočasno registrirani droga	Asenapin	Cmaks	AUC0-β
Fluvoksamin (Zaviralec CYP1A2)	25 mg dvakrat na dan za 8 dni	5 mg enkratni odmerek	+13%	+29%	Nadomestni vodnik previdno *
Paroksetin (Zaviralec CYP2D6)	20 mg enkrat na dan 9 dni	5 mg enkratni odmerek	-13%	-9%	Ne SAPHRIS potrebna je prilagoditev odmerka [glej Interakcije z zdravili (7.2)]
Imipramin (CYP1A2 / Zaviralec 2C19 / 3A4)	75 mg Enkratni odmerek	5 mg enkratni odmerek	+17%	+10%	Ne SAPHRIS potrebna je prilagoditev odmerka
Cimetidin (CYP3A4 / Zaviralec 2D6 / 1A2)	800 mg dvakrat na dan za 8 dni	5 mg enkratni odmerek	-13%	+1%	Ne SAPHRIS potrebna je prilagoditev odmerka
Karbamazepin (Induktor CYP3A4)	400 mg dvakrat na dan za 15 dni	5 mg enkratni odmerek	-16%	-16%	Ne SAPHRIS potrebna je prilagoditev odmerka
Valproat (Zaviralec UGT1A4)	500 mg dvakrat na dan za 9 dni	5 mg enkratni odmerek	2%	-1%	Ne SAPHRIS potrebna je prilagoditev odmerka

* Pričakuje se, da bo celoten terapevtski odmerek fluvoksamina povzročil večje povečanje plazemskih koncentracij asenapina. AUC: Območje pod krivuljo.

7.2 Potencial, da SAPHRIS vpliva na druga zdravila

Sočasna uporaba s CYP2D6 Substrates: Študije in vitro kažejo, da asenapin šibko zavira CYP2D6.

Po sočasni uporabi dekstrometorfana in SAPHRIS pri zdravih osebah je bilo izmerjeno razmerje dekstrofan / dekstrometorfan (DX / DM) kot markerja aktivnosti CYP2D6. Glede na zaviranje CYP2D6 je zdravljenje s 5 mg SAPHRIS dvakrat na dan znižalo razmerje DX / DM na 0,43. V isti študiji je zdravljenje z 20 mg paroksetina na dan zmanjšalo razmerje DX / DM na 0,032. V ločeni študiji je bila sočasna uporaba enega 75-mg odmerka imipramina z enim odmerkom 5 mg SAPHRIS ni vplival na plazemske koncentracije presnovnega desipramina (CYP2D6) substrat). Tako se zdi, da je in vivo SAPHRIS kvečjemu šibek zaviralec CYP2D6. Sočasna uporaba enega odmerka 20 mg paroksetina (substrat in zaviralec CYP2D6) med zdravljenjem z 5 mg SAPHRIS dvakrat na dan pri 15 zdravih moških preiskovancih je povzročilo skoraj dvakratno povečanje paroksetina izpostavljenost. Asenapin lahko poveča zaviralne učinke paroksetina na lastno presnovo.

SAPHRIS je treba previdno uporabljati skupaj z zdravili, ki so substrati in zaviralci CYP2D6.

vrh

8 Uporaba v posebnih populacijah

8.1 Nosečnost

Kategorija C nosečnost: Ustreznih in dobro nadzorovanih študij SAPHRIS pri nosečnicah ni. V študijah na živalih je asenapin povečal izgubo po implantaciji in zmanjšal telesno maso in preživetje pri odmerkih, podobnih ali manjših od priporočenih kliničnih odmerkov. V teh raziskavah ni bilo večjega števila strukturnih nepravilnosti, ki jih povzroča asenapin. SAPHRIS je treba med nosečnostjo uporabljati samo, če potencialna korist upravičuje potencialno tveganje za plod.

Asenapin ni bil teratogen v razmnoževalnih študijah na podganah in kuncih pri intravenskih odmerkih do 1,5 mg / kg pri podganah in 0,44 mg / kg pri kuncih. Ti odmerki so 0,7 in 0,4-krat največji priporočeni odmerek pri ljudeh (MRHD) 10 mg dvakrat na dan, ki se daje sublingvalno na mg / m2. V študiji na kuncih so izmerili plazemske ravni asenapina, površina pod krivuljo (AUC) pri najvišjem testiranem odmerku pa je bila 2-krat večja kot pri ljudeh, ki so prejemali MRHD.

V študiji, v kateri so podgane zdravili od šestega dne gestacije do 21. dne po porodu z intravenskimi odmerki asenapina 0,3, 0,9, in 1,5 mg / kg / dan (0,15, 0,4 in 0,7-kratni MRHD v odmerku 10 mg dvakrat na dan, podjezično na osnovi mg / m2), se poveča v pri vseh odmerkih so opazili izgubo po implantaciji in zgodnjo smrt mladičev, zmanjšanje preživetja mladičev in povečanje telesne mase pa sta opazili pri dva višja odmerka. Navzkrižna raziskava je pokazala, da je zmanjšanje preživetja mladičev v veliki meri posledica prenatalnih učinkov drog. Povečanje izgube po implantaciji in zmanjšanje teže mladičev in preživetja so opazili tudi, ko so noseče podgane peroralno odmerjale asenapin.

8.2 Delo in dobava

Vpliv SAPHRIS na porod in porod pri ljudeh ni znan.

8.3 Doječe matere

Asenapin se v obdobju dojenja izloča v mleku podgan. Ni znano, ali se asenapin ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Ker se v materino mleko izloča veliko zdravil, je pri zdravljenju doječe ženske potrebna previdnost. Priporočljivo je, da ženske, ki prejemajo SAPHRIS, ne dojijo.

8.4 Pediatrična uporaba

Varnost in učinkovitost pri otrocih nista bili ugotovljeni.

8.5 Geriatrična uporaba

Klinične študije SAPHRIS pri zdravljenju shizofrenije in bipolarne manije niso vključevale zadostnih število bolnikov, starih 65 let in več, da ugotovijo, ali se odzivajo drugače kot mlajši bolniki. Od približno 2250 bolnikov, ki so preiskovali klinične študije SAPHRIS, je bilo 1,1% (25) starih 65 let ali več. Številni dejavniki, ki lahko povečajo farmakodinamični odziv na SAPHRIS in povzročijo slabšo toleranco ortostaza je lahko prisotna pri starejših bolnikih, zato jih je treba skrbno nadzorovati.

Pri starejših bolnikih z demenco, povezano s psihozo, zdravljeno s SAPHRIS, obstaja večje tveganje smrti v primerjavi s placebom. SAPHRIS ni odobren za zdravljenje bolnikov z demenco, povezano s psihozo [glej Opozorilno sporočilo].

8.6 Ledvična okvara

Izpostavljenost asenapinu po enkratnem odmerku 5 mg je bila podobna pri osebah z različnimi stopnjami ledvične okvare in pri osebah z normalnim delovanjem ledvic [glejte Klinična farmakologija (12.3)].

8.7 Okvara jeter

Pri osebah s hudo okvaro jeter, ki so jih zdravili z enim odmerkom SAPHRIS 5 mg, asenapina izpostavljenosti (v povprečju) so bile sedemkrat večje kot izpostavljenosti pri osebah z normalno jetrno izpostavljenostjo funkcijo. Tako se SAPHRIS ne priporoča pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) [glejte Odmerjanje in uporaba (2.4) in Klinična farmakologija (12.3)].

vrh

9 Zloraba drog in odvisnost

9.1 Nadzorovana snov

SAPHRIS ni nadzorovana snov.

9.2 Zloraba

SAPHRIS pri živalih in ljudeh niso sistematično preučevali zaradi njegove zlorabe ali sposobnosti vzbujanja tolerance ali fizične odvisnosti. Tako ni mogoče predvideti, v kakšnem obsegu bodo zdravila, ki delujejo na CNS, zlorabljena, preusmerjena in / ali zlorabljena, ko se da na trg. Bolnike je treba skrbno oceniti glede zgodovine zlorabe drog, zato jih je treba opazovati previdno zaradi znakov, da zlorabljajo ali zlorabljajo SAPHRIS (npr. vedenje, ki išče droge, se poveča v odmerek).

vrh

10 Preveliko odmerjanje

Človeške izkušnje: V predmarketinških kliničnih študijah, ki so vključevale več kot 3350 bolnikov in / ali zdravih oseb, so pri 3 bolnikih ugotovili naključno ali namerno akutno preveliko odmerjanje SAPHRIS. Med temi nekaj prijavljenimi primeri prevelikega odmerjanja je bila najvišja ocenjena zaužitje SAPHRIS 400 mg. Poročani neželeni učinki pri največjem odmerku so bili vznemirjenost in zmedenost.

Obvladovanje prevelikega odmerjanja: Za SAPHRIS ni specifičnega protistrupa. Upoštevati je treba možnost večkratne vpletenosti drog. Pridobiti je treba elektrokardiogram in zdravljenje prevelikega odmerka se mora osredotočiti na podporno terapijo, vzdrževanje ustreznih dihalnih poti, oksigenacijo in prezračevanje ter obvladovanje simptomov.

Hipotenzijo in prekrvavitev je treba zdraviti z ustreznimi ukrepi, kot so intravenske tekočine in / ali simpatomimetiki (epinefrina in dopamina se ne sme uporabljati, saj lahko stimulacija beta poslabša hipotenzijo pri postavitvi alfa, ki jo povzroča SAPHRIS blokada). V primeru hudih ekstrapiramidnih simptomov je treba dajati antiholinergična zdravila. Do bolnikovega okrevanja je treba nadaljevati natančen zdravniški nadzor in spremljanje.

vrh

11 Opis

SAPHRIS je psihotropno sredstvo, ki je na voljo za podjezično uporabo. Asenapin spada v razred dibenzo-oksepino pirolov. Kemična oznaka je (3aRS, 12bRS) -5-kloro-2-metil-2,3,3a, 12b-tetrahidro-lHdibenzo [2,3: 6,7] oksepino [4,5-c] pirol (2Z) -2-butendioat (1: 1). Njegova molekularna formula je C17H16ClNO · C4H4O4, njegova molekulska teža pa je 401,84 (prosta baza: 285,8). Kemična struktura je:

Asenapin je prah od bele do skoraj bele barve.

SAPHRIS je na voljo za podjezično dajanje v tabletah, ki vsebujejo 5 mg ali 10 mg asenapina; neaktivne sestavine vključujejo želatino in manitol.

vrh

12 Klinična farmakologija

12.1 Mehanizem delovanja

Mehanizem delovanja asenapina, tako kot pri drugih zdravilih, ki imajo učinkovitost pri shizofreniji in bipolarni motnji, ni znan. Predlagano je, da se učinkovitost asenapina pri shizofreniji posreduje s kombinacijo antagonistične aktivnosti pri D₂ in 5-HT2A receptorje.

12.2 Farmakodinamika

Asenapin ima visoko afiniteto do serotonina 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C, 5-HT₅, 5-HT₆, in 5-HT₇ receptorji (vrednosti Ki 2,5, 4,0, 0,06, 0,16, 0,03, 1,6, 0,25 in 0,13 nM), dopamin D₂, D₃, D₄in D1 receptorje (vrednosti Ki 1,3, 0,42, 1,1 in 1,4 nM), 1 ± 1 in Î ± 2-adrenergični receptorji (vrednosti Ki 1,2 in 1,2 nM) ter histaminski H1 receptorji (vrednost Ki 1,0 nM), in zmerno afiniteto za H₂ receptorjev (Ki vrednost 6,2 nM). In vitro testi asenapin deluje kot antagonist na teh receptorjih. Asenapin nima pomembne afinitete do muskarinskih holinergičnih receptorjev (npr. Vrednost Ki 8128 nM za M1).

12.3 Farmakokinetika

Po enkratnem 5-mg odmerku SAPHRIS-a je bila povprečna Cmax približno 4 ng / ml in je bila opažena pri srednjem tmax-u 1 uro. Izločanje asenapina poteka predvsem z direktno glukuronidacijo z UGT1A4 in oksidativnim metabolizmom z izoencimi citokroma P450 (pretežno CYP1A2). Po začetni fazi hitrejše distribucije je povprečni terminalni razpolovni čas približno 24 ur. Z večkratnim odmerjanjem dvakrat na dan se stanje dinamičnega ravnovesja doseže v 3 dneh. Na splošno je farmakokinetika asenapina v stanju dinamičnega ravnovesja podobna farmakokinetiki v enem odmerku.

Absorpcija: Po sublingvalnem dajanju se asenapin hitro absorbira, najvišje plazemske koncentracije pa se pojavijo v 0,5 do 1,5 ure. Absolutna biološka uporabnost sublingvalnega asenapina v odmerku 5 mg je 35%. Povečanje odmerka s 5 na 10 mg dvakrat na dan (dvakratno povečanje) povzroči manj linearno (1,7-kratno) povečanje tako v obsegu izpostavljenosti kot v največji koncentraciji. Absolutna biološka uporabnost asenapina pri zaužitju je nizka (<2% pri peroralni obliki tablete).

Vnos vode nekaj (2 ali 5) minut po jemanju asenapina je povzročil zmanjšano izpostavljenost asenapinu. Zato se je treba 10 minut po uporabi izogibati uživanju hrane in pitja [glej Odmerjanje in uporaba (2.3)].

Porazdelitev: Asenapin se hitro porazdeli in ima velik volumen porazdelitve (približno 20 - 25 L / kg), kar kaže na obsežno ekstravaskularno porazdelitev. Asenapin se močno veže (95%) na plazemske beljakovine, vključno z albuminom in Î ± 1-kislinskim glikoproteinom.

Presnova in izločanje: Neposredna glukuronidacija z UGT1A4 in oksidativni metabolizem z izoencimi citokroma P450 (pretežno CYP1A2) sta primarni presnovni poti za asenapin.

Asenapin je zdravilo z visokim očistkom, ki ima očistek po intravenskem dajanju 52 L / h. V takšnih okoliščinah na jetrni očistek vplivajo predvsem spremembe v krvnem pretoku jeter, ne pa spremembe v notranjem očistku, to je metabolizirajoča encimska aktivnost. Po začetni fazi hitrejše distribucije je končni razpolovni čas asenapina približno 24 ur. Koncentracije asenapina v stanju dinamičnega ravnovesja dosežemo v 3 dneh od odmerjanja dvakrat na dan.

Po uporabi enega odmerka [¹⁴C] z označenim asenapinom je bilo pridobljeno približno 90% odmerka; približno 50% je bilo odkritih z urinom in 40% z blatom. Ugotovljenih je bilo približno 50% vrst krožišča v plazmi. Prevladujoča vrsta je bil asenapin N⁺-glukuronid; drugi so vključevali N-desmetilasenapin, N-desmetilasenapin N-karbamoil glukuronid in nespremenjen asenapin v manjših količinah. Aktivnost SAPHRIS je predvsem posledica matičnega zdravila.

Študije in vitro kažejo, da je asenapin substrat za UGT1A4, CYP1A2 in v manjši meri za CYP3A4 in CYP2D6. Asenapin je šibek inhibitor CYP2D6. Asenapin ne povzroča indukcije aktivnosti CYP1A2 ali CYP3A4 v gojenih človeških hepatocitih. Sočasna uporaba asenapina z znanimi zaviralci, induktorji ali substrati teh presnovnih poti je bila preučena v številnih študijah interakcij med zdravili in zdravili [glejte Interakcije z zdravili (7)].

Kajenje: Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da kajenje, ki povzroča CYP1A2, ni vplivalo na očistek asenapina pri kadilcih. V navzkrižni študiji, v kateri so 24 zdravim moškim (ki so kadili) odmerili enodelni 5-miligramski podjezični odmerek, sočasno kajenje ni vplivalo na farmakokinetiko asenapina.

Hrana: Za ovrednotenje vpliva hrane na farmakokinetiko posameznega 5-mg odmerka asenapina je bila opravljena navzkrižna študija pri 26 zdravih moških. Poraba hrane neposredno pred sublingvalnim dajanjem je zmanjšala izpostavljenost asenapinu za 20%; poraba hrane 4 ure po sublingvalnem dajanju je zmanjšala izpostavljenost asenapinu za približno 10%. Ti učinki so verjetno posledica povečanega pretoka krvi v jetrih.

V kliničnih preskušanjih, ki so pokazale učinkovitost in varnost SAPHRIS, so bolnike poučevali, naj se po sublingvalnem odmerjanju 10 minut izogibajo prehranjevanju. Drugih omejitev glede časa obrokov v teh preskušanjih ni bilo [glej Odmerjanje in uporaba (2.3) in Informacije o svetovanju bolnikom (17.1)].

Voda: V kliničnih preskušanjih, ki so pokazale učinkovitost in varnost SAPHRIS-a, so bolnike poučevali, naj se izogibajo pitju 10 minut po podjezičnem odmerjanju. Učinek dajanja vode po odmerku 10 mg podjezičnega SAPHRIS je bil proučen v različnih časovnih točkah 2, 5, 10 in 30 minut pri 15 zdravih moških. Izpostavljenost asenapinu po dajanju vode 10 minut po podjezičnem odmerjanju je bila enakovredna izpostavljenosti, ko smo vodo dajali 30 minut po odmerjanju. Zmanjšanje izpostavljenosti asenapinu so opazili po 2-minutni uporabi vode (19-odstotno znižanje) in 5 minutah (10-odstotno znižanje) [glej Odmerjanje in uporaba (2.3) in Informacije o svetovanju bolnikom (17.1)].

Posebne populacije:

Okvara jeter:Učinek zmanjšanega delovanja jeter na farmakokinetiko asenapina, ki ga dajemo v enkratnem 5-mg podjezičnem odmerku, je bil preučevali pri 30 preiskovancih (8 pri tistih z normalnim delovanjem jeter ter skupin Child-Pugh A in B ter 6 pri otrocih C Pugh skupina). Pri osebah z blago ali zmerno okvaro jeter (Child-Pugh A ali B) je bila izpostavljenost asenapinu 12% večja kot da pri osebah z normalno jetrno funkcijo, kar kaže, da pri njih ni treba prilagoditi odmerjanja subjekti. Pri osebah s hudo okvaro jeter je bila izpostavljenost asenapinu v povprečju 7-krat večja od izpostavljenosti tistih pri osebah z normalno jetrno funkcijo. Tako se SAPHRIS ne priporoča pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) [glejte Odmerjanje v določeni populaciji (2.4) in Uporaba v specifičnih populacijah (8.7) in Opozorila in previdnostni ukrepi (5.14)].

Ledvična okvara: Vpliv zmanjšanega delovanja ledvic na farmakokinetiko asenapina so preučevali pri osebah z blago (očistek kreatinina (CrCl) 51 do 80 ml / min; N = 8), zmerno (CrCl 30 do 50 ml / min; N = 8) in močno (CrCl manj kot 30 ml / min, vendar ne na dializi; N = 8) oslabljeno delovanje ledvic in v primerjavi z običajnimi osebami (CrCl večji od 80 ml / min; N = 8). Izpostavljenost asenapinu po enkratnem odmerku 5 mg je bila podobna pri osebah z različnimi stopnjami ledvične okvare in pri osebah z normalnim delovanjem ledvic. Prilagoditev odmerjanja glede na stopnjo ledvične okvare ni potrebna. Vpliv delovanja ledvic na izločanje drugih presnovkov in učinek dialize na farmakokinetiko asenapina niso preučevali [glejte Uporaba v specifičnih populacijah (8.6)].

Geriatrični bolniki: Pri starejših bolnikih s psihozo (stari 65–85 let) so bile koncentracije asenapina v povprečju od 30 do 40% višje v primerjavi z mlajšimi odraslimi. Ko je bil pregledan obseg izpostavljenosti pri starejših, je bila največja izpostavljenost asenapinu do dvakrat večja od najvišje izpostavljenosti pri mlajših osebah. V populacijski farmakokinetični analizi so opazili zmanjšanje očistka z naraščajočo starostjo, kar pomeni 30-odstotno večjo izpostavljenost pri starejših v primerjavi z odraslimi bolniki [glej Uporaba v specifičnih populacijah (8.5)].

Spol: V posebnem preskušanju niso proučevali potencialne razlike v farmakokinetiki asenapina med moškimi in ženskami. V populacijski farmakokinetični analizi niso opazili pomembnih razlik med spoloma.

Dirka: V populacijski farmakokinetični analizi niso opazili učinka rase na koncentracije asenapina. V namenski študiji je bila farmakokinetika SAPHRIS podobna pri kavkaških in japonskih osebah.

vrh

13 Neklinična toksikologija

13.1 Kancerogeneza, mutageneza, oslabitev plodnosti

Rakotvorna snov: V življenjski študiji rakotvornosti pri miših CD-1 so asenapin dajali subkutano v odmerkih do tistih zaradi česar je plazemska raven (AUC) ocenjena na 5-krat večja od tiste pri ljudeh, ki prejemajo MRHD 10 mg dvakrat na dan. Incidenca malignih limfomov se je povečala pri samicah miši, odmerek brez učinka, ki ima za posledico plazemske ravni 1,5-krat večje kot pri ljudeh prejema MRHD. Uporabljeni mišji sev ima visoko in variabilno pojavnost malignih limfomov in pomen teh rezultatov za ljudi ni znan. Pri ženskih miših ni bilo povečanja drugih vrst tumorjev. Pri samskih miših ni bilo nobenega povečanja tumorjev.

V vseživljenjski študiji rakotvornosti pri podganah Sprague-Dawley asenapin pri dajanju ni povzročil povečanja tumorjev subkutano pri odmerkih do tistih, ki povzročijo plazemsko raven (AUC), ocenjeno na 5-krat večjo od tiste pri ljudeh, ki prejemajo MRHD.

Mutageneza: V testu in vitro bakterijske reverzne mutacije ni bilo ugotovljenega dokaza o genotoksičnem potencialu asenapina, testa in vitro genske mutacije v mišjem limfomu celice, test in vitro kromosomske aberacije pri človeških limfocitih, test in vitro sestrske kromatidne izmenjave v kunčjih limfocitih ali in vivo test mikronukleusa pri podganah.

Oslabitev plodnosti: Asenapin ni zmanjšal plodnosti pri podganah, če so ga testirali v odmerkih do 11 mg / kg dvakrat na dan, ki jih dajemo peroralno. Ta odmerek je 10-kratnik največjega priporočenega odmerka za ljudi 10 mg dvakrat na dan, ki se daje sublingvalno na mg / m2.

vrh

14 Klinične študije

14.1 Šizofrenija

Učinkovitost SAPHRIS pri zdravljenju shizofrenije pri odraslih je bila ocenjena v treh kratkoročnih (6 tednih) s fiksnim odmerkom, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih in aktivno kontrolirana preskušanja (haloperidola, risperidona in olanzapina) pri odraslih bolnikih, ki so za shizofrenijo izpolnjevala merila DSM-IV in so bila v akutnem poslabšanju shizofrenska bolezen. V dveh od treh preskušanj je zdravilo SAPHRIS pokazalo izjemno učinkovitost placeba. V tretjem preskušanju SAPHRIS ni bilo mogoče ločiti od placeba; vendar je bil aktivni nadzor v tem preskušanju boljši od placeba.

V dveh pozitivnih preskušanjih za SAPHRIS je bila primarna lestvica uspešnosti lestvica pozitivnega in negativnega sindroma (PANSS), ki ocenjuje simptome shizofrenije. Primarna končna točka je bila sprememba iz osnovne v končno točko na skupni oceni PANSS. Rezultati raziskav SAPHRIS pri shizofreniji sledijo:

V 1. preskušanju je bilo 6-tedensko preskušanje (n = 174), v primerjavi s SAPHRIS (5 mg dvakrat na dan) s placebom, SAPHRIS 5 mg dvakrat dnevno statistično boljši od placeba glede na skupni rezultat PANSS.

V 2. preskušanju 6-tedensko preskušanje (n = 448), ki primerja dva fiksna odmerka SAPHRIS (5 mg in 10 mg dvakrat dnevno) do placeba, je bil SAPHRIS 5 mg dvakrat na dan statistično boljši od placeba v skupni količini PANSS rezultat. SAPHRIS 10 mg dvakrat na dan ni pokazal nobene dodatne koristi v primerjavi s 5 mg dvakrat na dan in se ni bistveno razlikoval od placeba.

Pregled populacijskih podskupin ni razkril nobenih jasnih dokazov o različni odzivnosti na podlagi starosti, spola ali rase.

14.2 Bipolarna motnja

Učinkovitost SAPHRIS pri zdravljenju akutne manije je bila ugotovljena v dveh podobno zasnovanih 3-tedenskih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih in aktivno kontrolirana preskušanja (olanzapina) pri odraslih bolnikih, ki so izpolnjevala merila DSM-IV za bipolarno motnjo I z akutno manično ali mešano epizodo s psihotičnimi ali brez Lastnosti.

Primarni instrument ocenjevanja maničnih simptomov v teh preskušanjih je bila ocenjevalna lestvica Young Mania (YMRS). Bolnike so ocenjevali tudi na lestvici Clinical Global Impression - Bipolar (CGI-BP). V obeh preskušanjih so vsem bolnikom, randomiziranim na SAPHRIS, v začetku dajali 10 mg dvakrat na dan in odmerek se lahko prilagodijo v območju odmerkov od 5 do 10 mg dvakrat na dan od drugega dne dalje na podlagi učinkovitosti in prenašanje Devetdeset odstotkov bolnikov je ostalo pri odmerku 10 mg dvakrat na dan. SAPHRIS je bil v obeh študijah statistično boljši od placeba glede na skupni rezultat YMRS in oceno resnosti bolezni (CGI-BP).

Pregled podskupin ni razkril nobenih jasnih dokazov o različni odzivnosti na podlagi starosti, spola ali rase.

vrh

16 Kako dobava / skladiščenje in ravnanje

Podjezične tablete SAPHRIS (asenapin) so na voljo kot:

5 mg tablete:

Okrogle, bele do sivo podjezične tablete, na eni strani je oznaka "5".
Embalaža za otroke
Škatla s 60 - 6 pretisnih omotov z 10 tabletami - NDC 0052-0118-06
Odmerek bolnišnične enote
Škatla s 100 - 10 pretisnih omotov z 10 tabletami - NDC 0052-0118-90

10 mg tablete:

Okrogle, bele do sivo podjezične tablete, z oznako "10" na eni strani.
Embalaža za otroke
Škatla s 60 - 6 pretisnih omotov z 10 tabletami - NDC 0052-0119-06
Odmerek bolnišnične enote
Škatla s 100 - 10 pretisnih omotov z 10 tabletami - NDC 0052-0119-90

Skladiščenje

Shranjujte pri 15 ° -30 ° C (glejte USP pod nadzorom sobne temperature).

vrh

17 Informacije o svetovanju bolnikom

17.1 Uporaba tablete

[glej Interakcije z zdravili (7) in Klinična farmakologija (12.3)].

17.2 Motenje kognitivnih in motoričnih zmogljivosti

Bolnike je treba opozoriti na izvajanje dejavnosti, ki zahtevajo duševno budnost, kot je nevarno delovanje strojev ali upravljanja z motornim vozilom, dokler niso povsem prepričani, da terapija SAPHRIS ne vpliva nanje negativno [gl Opozorila in previdnostni ukrepi (5.12)].

17.3 Nevroleptični maligni sindrom

Bolnikom in negovalcem je treba svetovati, da se včasih omenjajo kompleksni simptomi Pri uporabi antipsihotikov so poročali o nevroleptičnem malignem sindromu (NMS) droge. Znaki in simptomi NMS vključujejo hiperpireksijo, mišično togost, spremenjeno duševno stanje in dokaze o avtonomna nestabilnost (nepravilen pulz ali krvni tlak, tahikardija, diaforeza in srčna disitmija) [glej Opozorila in previdnostni ukrepi (5.3)].

17.4 Ortostatska hipotenzija

Bolnike je treba opozoriti na tveganje za ortostatsko hipotenzijo (simptomi vključujejo vrtoglavico ali svetlobno glavo ko stoji), zlasti zgodaj v zdravljenju in tudi v času ponovnega uvajanja zdravljenja ali povečanja odmerka [glej Opozorila in previdnostni ukrepi (5.7)].

17.5 Nosečnost in dojenje

Bolnike je treba opozoriti, naj obvestijo svojega zdravnika, če zanosijo ali nameravajo zanositi med terapijo s SAPHRIS. Bolnike je treba opozoriti, da ne dojijo, če jemljejo SAPHRIS [glej Uporaba v posebnih populacijah (8.1, 8.3)].

17.6 Sočasno jemanje zdravil in alkohola

Bolnike je treba opozoriti, naj obvestijo svojega zdravnika, če jemljejo ali nameravajo jemati katero koli zdravilo na recept ali brez recepta, ker lahko pride do interakcij. Bolnike je treba opozoriti, naj med jemanjem SAPHRIS-a pijejo alkohol [glej Interakcije z zdravili (7)].

17.7 Izpostavljenost toploti in dehidracija

Bolnike je treba svetovati glede ustrezne nege pri preprečevanju pregrevanja in dehidracije [glej Opozorila in previdnostni ukrepi (5.13)].

Proizvajalec družbe Catalent UK Swindon Zydis Ltd., Blagrove, Swindon, Wiltshire, SN5 8RU, Združeno kraljestvo.

Distribucija Schering Corporation, hčerinske družbe Schering-Plough Corporation,

Kenilworth, NJ 07033 ZDA.

US patent št. 5,763,476.

© 2009, Schering Corporation. Vse pravice pridržane.

nazaj na vrh

Zadnja revizija: 8/2009

Informacije o bolniku Asenapin (Saphris) (v navadni angleščini)

Podrobne informacije o znakih, simptomih, vzrokih, zdravljenju bipolarne motnje

Podrobne informacije o znakih, simptomih, vzrokih, zdravljenju shizofrenije

---

Informacije v tej monografiji ne zajemajo vseh možnih načinov uporabe, navodil, previdnostnih ukrepov, interakcij z zdravili ali škodljivih učinkov. Te informacije so posplošene in niso mišljene kot poseben zdravniški nasvet. Če imate vprašanja o zdravilih, ki jih jemljete ali bi želeli več informacij, se posvetujte s svojim zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro. Nazadnje posodobljeno 3/03.

nazaj k: Domača stran Psihiatrična zdravila